Tom Turk Mikrob in patogeneza Teze predavanj
|
|  Yüklə 238 Kb.
|
Tipičen potek zastrupitve z mikrocistinom LR je sledeč: - najmanjša i.p. LD50 za podgane je 160, za miši je 100 mg/kg - prvi učinki se pri podganah pojavijo po 15-90 min, miši pa v tem času ponavadi že poginejo - v serumu se poveča nivo nekaterih encimov zlasti sorbitol dehidrogenaze, ki je tipičen encim jetrnih mitohondrijev - količina tega encima v serumu je nekakšen pokazatelj za obsežnost poškodbe hepatocit - jetra postanejo rdeča in nabreknejo po kakih 40-60 min - po kakšnih 20 min že lahko vidimo številne zobljene hepatocite s poškodovanim celičnim skeletom - po 60 min so poškodovane skoraj vse hepatocite razen tistih na periferiji lobulov - teži jeter pa tudi ledvic se močno povečata - Odmrli fibrinozni material že po devetih urah zamaši glomerule - po približno 18-24 urah sledi šibka vezikulacija v proksimalnem tubulskem epitelu - že po eni uri v s v plučnih žilah pojavijo cele hepatocite in njihovi ostanki - po 40 min v serumu naraste tudi alanin aminotransferaza, po 6-12 urah pa se poveča nivo alkalne fosfataze, močno se povečajo vrednosti bilirubina, uree in creatinina - v poznem stadiju zastrupitve jetrni lobulo dobesedno razpadejo. Vidne so nekrotične celice, intaktni celični organeli pa so pomešani z eritrociti in trombociti Zanimivo je, da so činki mikrocistinov in vivo, drugačni kot in vitro. Pri poskusih in vitro ni opazen učinek na mitohondrije oz. citoskeletne elemente, kar kaže na možnost, da postanejo v organizmu mikrocistini toksični šele ko se ustrezno biotransformirajo. Po drugi strani pa mikrocistini vplivajo tudi na obliko izoliranih hepatocit. V organizmu se mikrocistini absorbirajo v krvni obtok preko tankega črevesa. Subletalne doze mikrocistinov, ki jih dajemo nekaj tednov, povzročajo enake učinke, le da je za degeneracijo jetrnega tkiva potreben daljši čas. Večje živali so nekoliko manj občutljive za mikrocistine, najbolj rezistentne pa so gosi in druge vodne ptice. Poskusi z izotopsko označenimi mikrocistini so pokazali, da je nalaganje mikrocistinov v jetra izredno hitro, saj je že minuto po vnosu v poskusno žival kar 75% toksinov skoncentriranih v jetrih. Od tu se sicer del nevezanih toksinov raznese tudi v druge organe, večina pa kljub temu ostane v jetrih. Na ravni celice se zdi, da mikrocistini okvarijo zgradbo in funkcijo celičnih membranam, prizadenejo pa tudi mikrosome, kjer se citokrom P450 spremeni v neaktivni citokrom P420. To je verjetno posledica peoksidacije lipidnih membran zaradi inaktiviranih peroksidaz v mikrosomih. Danes velja, da so mikrocistini in drugi toksini cianobakterij pravzaprav močni inhibitorji jetrnih fosfataz, te pa so med drugim pomembne za pravilno delovanje mikrofilamentnega sistema. Vpliv na mikrofilamente je torej le posledica delovanja mikrocistinov na celične fosfataze. Mikrocistin LR je močan inhibitor jetrnih celičnih fosfataz tipa A in 1 (IC50 = 0.4 nM oz. 1.7 nM). Obseg proteinske fosforilacije je odvisen tako od aktivnosti obeh tipov kinaz kot od obeh fosforilaz. Mikrocistini so zato pomembno molekularno orodje pri študiju delovanja serin/treonin proteinskih fosfataz. Fosfataze so namreč precej manj preučene od kinaz, ker ni znano veliko inhibitorjev teh pomembnih encimov. Mikrocistini so okrog 10 krat bolj učinkoviti inhibitorji teh encimov od okadaične kisline. Mikrocistini že v 0.5 nM koncentracijah popolnoma inhibirajo tudi fosfataze tipa 2A v drugih celicah sesalcev, medtem ko so fosfataze tipa 1 v teh celicah skoraj neprizadete. Mikrocistini povzročajo v 50 - 100 nM koncentracijah napihovanje hepatocit, zmanjšajo vsebnost glutationa, aktivirajo fosforilazo A in povečajo citoplazmatski nivo Ca++. Povečanje aktivnosti fosforilaze A sovpada z znižanim nivojem glutationa, medtem ko ostane celični pool cAMP nespremenjen. Te rezultati kažejo na možnost, da je porušitev citoskeleta posledica porušene kalcijeve homeostaze v celici, to pa zmanjša zaščito celic pred prekomerno oksidacijo. Hepatocite kar srkajo mikrocistine iz okolišnjega medija. Snovi, ki preprečijo transport mikrocistinov v celice izničijo tudi toksičnost. Take snovi so same soli žolčnih kislin in inhibitorji njihovega transporta. Obstaja torej velika verjetnost, da se mikrocistini transportirajo v hepatocite s pomočjo transportnih mehanizmov, ki drugače prenašajo soli žolčnih kislin. Ko mikrocistini pridro v celico se verjetno vežejo na aktinske filamente ter povzročijo njihovo agregacijo. Sami mikrocistini imajo le omejen vpliv na polimerizacijo aktinskih filamentov, če pa jih uporabimo skupaj s citohalasini se delno spremeni celično razmerje med G- in F-aktinom. Mikrocistin verjetno vpliva na samo polimerizacijo ne vpliva pa na depolimerizacijo aktinskih mikrofilamentov. Niti mikrocistini niti citohalasini pa ne morejo preprečiti popolne polimerizacije aktinskih filamentov s faloidinom. Mikrocistini so tudi učinkoviti inhibitorji transporta železa v celico, ki poteka preko ferotransferina. Poskusi so pokazali, da toksin inhibira internalizacijo ferotransferina, ne vpliva pa na njegovo vezavo na ekstracelularni receptor, prehajanje celičnega ferotransferina na zunanjo stran celice in na celični nivo ATP. Tudi to delovanje mikrocistinov naj bi bilo povezano z porušitvijo celičnega skeleta. Antibiotične lastnosti mikrocistinov so dvoumne, saj nekatere raziskave kažejo na antibiotično delovanje, druge pa tega ne potrjujejo. Razlike so lahko posledica dejstva, da niso bile opravljene s akseničnimi kulturami alg, kar pomeni, da lahko nekatere antibiotične učinke pripišemo bakterijski flori alg. Mikrocistini so povzročili tudi teratogene učinke na podganjih embrijih, niso pa bili direktno mutageni, povzročali pa so prelomljanje kromosomov v človeških limfocitih. Pri miših, ki so jim vbrizgali grobe celične ekstrakte alge M. aeruginosa se je povečal nivo TNF (tumor necrosis factor), mikrocistini pa so tudi litični za številne vrste celic toplokrvnih živali. Vpliv mikrocistinov in sorodnih toksinov na vodne organizme Možni organizmi, ki jih lahko prizadenejo cianobakterijski toksini so: bakterije, fitoplankton, zooplankton in ribe. Ta vpliv je lahko kombinacija delovanja različnih toksinov (poleg hepato- in nevrotoksinov tudi citotoksinov in antibiotikov), zato moramo biti pri interpretaciji rezultatov previdni. Med drugim so ugotovili da cianobakterije zavirajo rast drugih vrst sladkovodnega fitoplanktona in tako premaknejo ravnotežje sebi v prid. Cianobakterije nedvomno bolj vplivajo na zooplankton. Zdi se, da nekaterim kotačnikom prija povečano št. cianobakterij, vendar le, če te niso toksične. Vodne bolhe so bolj občutljive na cianobakterijske organizme, kot druge vrste sladkovodnega planktona. Opazna je povezava med velikostjo vodnih bolh in njihovo občutljivostjo, večje vodne bolhe so bolj občutljive. V prisotnosti cianobakterij se prehranjevanje vodnih bolj močno upočasni. Kopepodni raki so še bolj občutljivi na toksine cianobakterij, vendar pa se kopepodi z cianobakterijami ne hranijo. Zaključimo lahko, da prisotnost cianobakterij povzroči velike spremembe v sestavi in količini zooplanktona sladkih voda. Školjke V nasprotju z morskimi školjkami, ki s filtracijo akumulirajo biotoksine, sladkovodne školjke to počno v bistveno manjšem obsegu. Vrste brezzobke (Anodonta cygnea) akumulira peptidne toksine, ki so proizvod alg Oscillatoria. Školjke ostanejo neprizadete, čeprav so toksične. največ toksina so zasledili v njihovem hepatopankreasu. Tudi po dveh mesecih v čisti vodi, so školjke še vedno vsebovale nekaj toksina. To lahko pojasni pogine moškatnih podgan, ki se hranijo s temi školjkami. Nevarnost zastrupitve s sladkovodnimi školjkami je za človeka razmeroma majhna, saj to ni običajna hrana. Cianobaktrijski toksini so temperaturno obstojni, kuhanje jih ne uniči in so oralno ravno tako učinkoviti kot i.p. Ribe Le nekaj raziskav direktno povezuje pogine rib s pojavom toksičnih cianobakterij. medtem ko se zdijo nevrotoksini relativno neškodljivi, pa mikrocistini povzročajo pri ribah zelo podobne simptome zastrupitve kot pri miših. Tako 30-40 mg suhega ekstrakta toksičnih mikrocistisov na kg rib povzroči pogin v 12-36 urah po zaužitju, kar odgovarja tudi času preživetja pri miših intoksiciranih na enak način. Sama izpostavljenost cianobakterijskim toksinom (ribe so potopili v kulturo s toksičnimi cianobakterijami) ne vodi k patološkim spremembam značilnim za hepatotoksine, kar kaže, da je vnos preko škržnega epitela neznaten, če že ne nemogoč. Ker na obduciranih ribah niso opazili značilnih patoloških sprememb na jetrih so smatrali, da so vzrok pogina toksini, ki pa niso hepatotoksični. Cianobakterijski toksini imajo direkten vpliv na ribe, če jih dajemo oralno ali i.p. Simptomi zastrupitve so verjetno neodvisni od toksične vrste cianobakterij. zastrupitev se kaže v izgubi orientacije, vrtenja okrog osi in mišičnih krčev. Toksini verjetno pridejo v telo rib na oralni način. Smrt nastopi v 15-240 min. V zastrupljenih ribah pride do istih sprememb jetrnega tkiva kot pri sesalcih. Subletalne koncentracije lahko povzročijo pri ribah stres, zaradi katerega postanejo bolj občutljive na bakterijske infekcije z b. Aeromonas hydrophila, ki za ribe normalno ni patogena. Vodne ptice Velike pogine rib često povezujejo z masovnimi pogini vodnih ptic, čeprav je zato včasih bolj kriv botulizem. Ptice ss zastrupiji, ker pijejo s toksini kontaminirano vodo. Ptice so različno občutljive na toksine. M. aeruginosa je letalen za kokoši, ne pa za race. Nasplošno velja, da je pri pticah občutljivost odvisna od posamezne vrste alge, vrste ptice, obsega absorbcije preko prebavnega trakta in detoksifikacijskih mehanizmov. Priloge: Osnovne značilnosti citoskeleta Citoplazma celic ni zgolj nekakšna proteinska juha, v kateri plavajo organeli, pač pa ima tudi citoskelet, ki ji daje obliko. Citoskelet ima pomen tudi pri gibanju, citokinezi, mitozi, intracelurarnem transportu, endocitozi, eksocitozi in pri komunikaciji med posameznimi celicami. Izraz citoskelet pravzaprav ni najbolj posrečen, saj citoskelet ni neka rigidna struktura, pač pa hitro se spreminjajoč in fleksibilen splet citoskeletnih elementov. Ti skeletni elementi so mikrotubuli, mikrofilamenti in intermediani mikrofilamenti. Mikrotubuli so polimeri 110 kDa velikega proteina tubulina, ki ga sestavljata a in b podenota. Za nastanek mikrotubulov, ki so sestavljeni iz 11-16 (najpogosteje 13) protofilamentov (verig tubulina) so "in vitro" potrebni Mg++, GTP, posebni protein MAP, ki je povezan z mikrotubuli, in nekoliko povečana temperatura. Ca++ že v mikromolarnih konc. inhibira nastanek mikrotubulov oz. povzroči razpad nastalih mikrotubulov, enako pa se zgodi tudi pri nizki temperaturi, povišanemu pritisku in ob dodatku številnih toksinov. Ne vemo pa ali v celicah poteka nastanek mikrotubulov na enak način kot in vitro. Mikrofilamenti so drugi element citoskeleta. So polimeri aktina, proteina, ki v evkariotskih celicah predstavlja kar 5-10% totalnega proteina. Globularni G-aktin obstaja v celici v dinamičnem ravnotežju s polimernim F-aktinom. G-aktin (razen v mišicah) je monomer z velikostjo 41.8 kDa. Povezava aktinskih filamentov zahteva in vitro navzočnost 3-4 molekul G-aktina, ATP, Mg++ in Ca++ ione. Filamenti imajo zgradbo dvojne v desno zavite vijačnice, katere premer je 6-8 nm. Filament ima zašiljen konec in razvejan (bodičast) konec. Slednji se podaljšuje hitreje. ATP je vezan na G-aktin, ob hidrolizi ATP pa G-aktinske molekule polimerizirajo v F-aktin. Na filamente sta vezana tako ADP kot tudi anorganski fosfat. Šele ko se slednji sprosti, filamenti razpadejo. Mikrofilamenti so v celicah v obliki mrežnih prepletov oz. v obliki bolj ali manj prepletenih snopov. Organizacija mikrofilamentov je odvisna od tipa celice. V nekaterih celicah je polarizacija orientacije filamentov večja, v drugih manjša. V celicah najdemo vsaj 10 proteinov, ki vežejo aktinske mikrofilamente. Med njimi je najbolj znan eritrocitni protein spektrin, ki ga najdemo tudi v nekaterih drugih celicah. Njegova naloga je, da veže aktinske filamente na membrane. Intermediani filamenti so tretji element citoskeleta. Njihova natančna biološka vloga ni pojasnjena, čeprav kar dosti vemo o njihovi zgradbi. Intermediani filamenti so gladka vlakna, ki merijo v premeru 10-15 nm. Sestavljeni so iz enakih vlaken, ta pa so vsa iz 3 nm debelih protofilamentov ovitih drug okrog drugega. V fizioloških razmerah so ti filamenti v nasprotju z mikrotubuli in mikrofilamenti zelo stabilne strukture. In vitro so stabilni v širokem območju ionskih jakosti, niso topni v neionskih detergentih. Da razpadejo jih moramo denaturirati z nizkimi ali visokimi pH vrednostmi. V celicah kot monomeri verjetno sploh ne obstajajo. Razlikujemo pet različnih podtipov intermedianih filamentov, vsak od njih je značilen za določen tip celic. Proteini, ki sestavljajo intermediane filamente, se imenujejo citokeratini. Poznamo 25-30 citokeratinov, ki se različno ekspresirajo v različnih epitelnih celicah in tkivih. Vsi proteini, ki sestavljajo intermediane filamente, imajo nekaj mest, kjer poteče fosforilacija. Ta mesta so večinoma skoncentrirana na C-terminalnem delu posamezne molekule. Fosforilacijo sprožijo od cAMP odvisne kinaze, čeprav nam sama fosforilacija ne da zadovoljivega odgovora o njeni vlogi pri nastanku filamentov. Ker za nastanek le-teh kot tudi za njihov razpad niso potrebni ioni, kofaktorji in vezavni proteini, lahko sklepamo, da je za te procese bistvena le stopnja fosforilacije. Toksini, ki delujejo na mikrofilamentni sistem Številni toksini, ki so jih izolirali iz različnih organizmov in se kemično ločijo, delujejo na mikrofilamentni sistem celičnega ogrodja. Načini njihovega delovanja so zapleteni kot je zapleten sam mikrofilamentni sistem. Toksine, ki se vežejo direktno na mikrofilamente lahko razdelimo na: - toksine, ki preprečijo polimerizacijo aktina in pospešijo razpad mikrofilamentov - toksine, ki pospešijo polimerizacijo aktina in stabilizirajo polimere - encimsko aktivne encime, ki prenesejo ribozo iz NAD+ na aktin Značilni predstavniki prve skupine so citohalasini, druge falotoksini in tretje klostridijski C2 toksin. Toksini nižjih in višjih gliv - mikotoksini Toksini gliv so heterogena skupina spojin z različnimi biološkimi učinki. Večinoma so manjše molekule, ki so proizvod sekundarnega metabolizma nekaterih nižjih in višjih gliv. Te spojine so toksične za sesalce, perutnino in ribe. Kljub razmeroma majhnim molekulam pa so nekatere strukturno zelo zapletene in nenavadne. Večina toksinov nižjih gliv je kancerogenih. V to skupino uvrščamo aflatoksine, okratoksine in fuminozine. Mutagene glivne spojine so aflatoksini in sterigmatocistin, teratogene spojine so okratoksini. Drugi biološki učinki so še estrogeni (zearalenon), hemoragični (trihotekeni), imunotoksični (aflatoksini in okratoksini), nefrotoksični (okratoksini), hepatotoksični (aflatoksini in fomopsini), dermotoksični (trihotekeni) in nevrotoksični (ergotoksini, penitremi, loritremi in paksilin). Večina toksinov višjih gliv je hepatotoksičnih ali nevrotoksičnih. V prvo skupino uvrščamo ciklične heptapeptidne toksine kot sta faloidin in viridin iz zelene mušnice, v drugo skupino pa muskarin in nekatere podobne toksine iz drugih vrst mušnic, vražjih gobanov itd. O toksinih višjih gliv bomo podrobneje spregovorili v nadaljevanju. Zastrupitve ljudi z mikotoksini so kar pogoste in jih imenujemo mikotoksikoze. Do njih prihaja zaradi zaužitja rastlinske hrane ali živalskih, zlasti mlečnih proizvodov, ki so okuženi s toksičnimi glivami. Zastrupitve s toksini nižjih gliv so pogosto kronične, medtem ko so zastrupitve z višjimi glivami praviloma akutne. Mikotoksikoze so poznane po celem svetu, npr. ergotizem v Evropi, alimentarna toksična alevkija v Rusiji, akutna aflatoksikoza v Jugovzhodni Aziji, humani primarni jetrni karcinom v JV Aziji in v Afriki. Okratoksin A naj bi bil vzrok za balkansko endemično nefropatijo in kronični nefritis v severni Afriki. Najpogostejši vir okužbe z mikotoksini so žitna zrna, oljarice (npr. bučne in sončnične peške), razni drevesni oreščki in dehidrirano sadje. V večjih količinah se pojavlja v hrani okrog 20 mikotoksinov, ki so proizvod gliv iz naslednjih rodov: Aspergilus, Penicillium, Fusarium, Alternaria, Claviceps in Helminhosporium. Toksini rodu Aspergillus so aflatoksini B1, G1, M1 in OTA ter sterigmatocistin in ciklopiazonska kislina. Rod Penicillium proizvaja toksine patulin, OTA, citrinin, penitrem A in ciklopiazonsko kislino. Toksini rodu Fusarium so deoksinivalenol, nivalenol, zearalenon, T-2 toksin, diacetoksiskirpenol, moniliformin in fumonizini. Rod Alternaria proizvaja tenuazonsko kislino, alternariol in njegov metileterski derivat. Glive iz rodu Claviceps pa so vir ergot alkaloidov. Citohalasini pa so proizvod plesni rodu Helminhosporium.
Ergotoksini Ergotizm je verjetno najstarejša znana oblika mikotoksikoz. Do zastrupitve je prihajalo zaradi uživanja kruha iz ržene moke, v katero so bili zmleti tudi rženi rožički oz. sklerociji glive Claviceps purpurea. Danes je ergotizem zelo redek in je praktično izkoreninjen, čeprav se občasno še pojavljajo osamljeni primeri. Ergot alkaloidi povzročajo močno stisnjenje žil v udih, kar navadno vodi k nastanku gangren. Derivati ergotalkaloidov pa imajo nasproten učinek in se uporabljajo kot antihipertenziki. Eden od derivatov ergot alkaloidov je tudi lizergova kislina ali LSD, ki je halucinogena droga. Aflatoksini Odkrili so jih v začetku šestdesetih let. Aflatoksini so hepatokarcinogene spojine. Osnovno ogrodje predstavlja bishidrofuran. Proizvajata jih predvsem dve vrst: Aspergillus flavus in Aspergillus parasiticus. Najbolj karcenogen aflatoksin je B1 in je tudi najpogostejši. Aflatoksin M1 se izloča z kravjim mlekom in je zato nevaren zlasti otrokom. Jetra so primarni tarčni organ aflatoksinov. Tu so tumorji najpogostejši, a se lahko pojavljajo tudi drugod. Zaradi hudih kancerogenih lastnosti aflatoksinov velja v številnih državah zelo stroga zakonodaja glede dovoljene minimalne količine aflatoksinov v hrani. Ti standardi so izredno strogi. Aflatoksin B1 deluje tako, da se najprej pretvori v obliko, ki se lahko veže na DNA. Transformacija poteka v jetrih z citokromom P450 sistemom, ki aflatoksine pretvori v ustrezen epoksid. Ta lahko reagira z gvaninskim dušikom na mestu 7. Pri raziskavah kancerogenosti aflatoksinov so uporabili jedrni protein p53, ki so ga spremenili z mutacijo tumor supresorskega gena. Pri pacientih z hepatokarcinomom so ugotovili da aflatoksin povzroča mutacijo v predelu kodona 249 gena p53. Praktično vse mutacije so bile posledica zamenjave baznega para G-C v T-A oz. AGG v AGT. Kljub temu obstajajo tudi druge raziskave, ki aflatoksine ne povezujejo neposredno z etiologijo oz. iniciacijo hepatokarcinoma, pač pa povdarjajo tumor promotorsko vlogo aflatoksinov v povezavi z drugimi dejavniki (npr. virusom hepatitisa B), ki skupaj vodijo v nastanek jetrnega karcinoma. Čeprav so kancerogene lastnosti aflatoksinov pri poskusnih živalih dobro znane in dokazane, pa je pri ljudeh etiologija nastanka jetrnega karcinoma manj razvidna. Nekatere novejše raziskave kažejo, da se aflatoksin B1veže na humani proto-onkogen in ga tako aktivira. Okratoksini Okratoksini so poliketidni derivati dihidroizokumarina, ki je preko karboksilne skupine na mestu 12 z amidno vezjo vezan na L-b-fenilalanin. Med okratoksini sta najbolj toksična okratoksin A in njegov metilni derivat. Okratoksin B je dekloriran okratoksin A in je skoraj popolnoma netoksičen. Okratoksin A je v tropskih območjih proizvod gliv iz rodu Aspergillus, v zmernih območjih pa Penicillium. Okratoksin je vzrok nefropatije pri svinjah in perjadi v skandinavskih deželah in je zato tudi gospodarsko pomembna nadloga. Okratoksin A prizadene predvsem ledvica, kjer povzroči akutne ali kronične razjede. V prvi vrsti deluje na proksimalne tubule, kjer poruši anionski transport na mestu, kjer se stikata bazolateralne membrane in dlakasti deli proksimalnih tubulov. Okratoksin A povzroča tudi imunotoksične, karcinogene in teratogene spremembe v prizadetem organizmu. Trihotekeni Trihotekeni so snovi, ki jih kemijsko uvrščamo med seskviterpenoide. Vsi poznani trihotekeni (okrog 65) imajo olefinsko vez (dvojno vez) med 9 in 10 C atomom in epoksidno skupino vezano med 12 in 13 ogljikov atom. Trihotekeni so proizvod številnih vrst gliv iz rodov Fusarium, Trichoderma, Cephalosporium, Verticimonosporium in Strachybotrys. Zlasti toksične vrste rodu Fusarium so povezane s številnimi boleznimi ljudi in živine, kot npr. Kashin-Beckova bolezen in rak požiralnika pri ljudeh, pri živalih pa v nastanek poškodb kože, kostnega mozga, hemoragičnega in estogenega sindroma ter konjske levkoencefalomalije. Trihotekeni pri rodu Fusarium in Stachybotrys nastajajo v razmerah visoke vlage in nizke temperature in so verjetno odgovor na stresne razmere v okolju. Take razmere ponavadi nastopijo takrat ko pšenico puste preko zime, da prezimi pod snegom predenj jo spomladi požanjejo. Zaradi podnebnih razmer je bila taka praksa najpogostejša v Rusiji, zaradi česar so zastrupitve s trihotekeni tam najbolj znane. Danes so zaradi modernih metod žetve in pravilnega uskladiščevanja žita te zastrupitve le občasne in redke. Trihotekeni so inhibitorji proteinske sinteze, ne da bi se predhodno v organizmu metabolno aktivirali. Epoksidi se v telesu po navadi odstranijo z glutation-S-transferazo, ki na epoksidno skupino pripne glutation. Druga možnost je kataliza epoksidne skupine z hidrolazo ali epoksid reduktazo. Trihotekeni pa so na vse te pretvorbe neverjetno odporni. V raznih celičnih kulturah T-2 toksin metabolizirajo esteraze in reduktaze, kar vodi k nastanku številnih metabolitov, vključno v nastanek že znanih naravnih trihotekanskih toksinov. Večina metabolnih produktov se v 72 urah odstrani iz telesa z urinom ali fecesom. Vsi trihotekeni so močni inhibitorji proteinske sinteze, ki preprečujejo nastanek peptidne vezi. Delujejo tako, da se vežejo na isto mesto 60S ribosomske podenote. Kljub temu pa lahko trihotekene razdelimo na take, ki se vežejo le na proste ribosomske podenote in take, ki se vežejo tudi na polisome. V poskusih "in vitro" so trihotekani citotoksični za številne celične linije. ED50 za T-2 toksin je 1ng/ml.
|