Veileder for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med primære kutane t celle lymfomer (ctcl)
|
|  Yüklə 246 Kb.
|
Veileder for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med primære kutane T celle lymfomer (CTCL).______________________ Hudavdelingen 2007 Veilederen er laget av legene ved Hudavdelingen, RR HF Harald Holte, Onkologisk seksjon, RR HF, Montebello Ole Petter Claussen, Avd for patologi, RR HF Jan Delabie, Avd for patologi RR HF, Montebello Kristin Ryggen, Hudavdelingen, St Olav Hospital
MålsetningUtrede og gi adekvat behandling og oppfølging pasienter med kutane T- celle lymfomer (CTCL) avhengig av stadium og sykdomsprogresjon. EpidemiologiKutane lymfomer er nesten uten unntak non-Hodgkin lymfomer. To av tre primære lymfomer i hud er T- celle lymfomer, majoriteten av disse er mycosis fungoides (MF). Insidensen av MF i UK er anslått til 0,5-1 per 100 000, prevalensen er betydelig høyere. CTCL forekommer også hos barn, men insidensen er høyest hos eldre voksne. Kutane T-celle lymfomer i Norge:
Kilde: Kreftregisteret Patofysiologi MF/Sezary syndrom (SS)Tidlig MF (patch) er karakterisert ved et lymfocytinfiltrat i papillære dermis, bestående av små til mellomstore lymfocytter. Spesifikt for MF/SS er epidermotropismen, vandring av neoplastiske T- lymfocytter til epidermis. Cellene ligger enkeltvis eller samlet i såkalte Pautrier´s mikroabsesser. Spongiose er uvanlig. Hyperkromatiske, cerebriforme lymfocytter er ikke vanlig, retraksjonsartefakter forekommer. Plaque MF er som regel lettere å diagnostisere, både cytologisk og morfologisk. Atypiske lymfocytter er vanlig, celleinfiltratet er mer omfattende og dypere, ofte forekommer psoriasisform hyperplasi og papillær fibrose. Tumorstadiet er karakterisert ved dypere infiltrater og manglende epidermotropisme.
Markøren CD30 er av prognostisk betydning. T- celle reseptor rearrangering ( TCR) inngår i dag i rutineevalueringen ved mistanke om kutant lymfom. Ved hjelp av PCR analyseres T- cellenes gammakjede, som rearrangeres hos alle T- celler. Undersøkelsen kan fortelle om klonal ekspansjon. Atypiske lymfocyter i sirkulasjonen er vanlig, og forekommer hyppigst i tumorstadiet og ved Sezary syndrom. Sezary syndrom er histologisk lik patch og erytroderm MF. Det er laget algoritmer for utredning av tidlig MF (Pimpinelli). WHO- EORTC klassifikasjon av primære kutane lymfomer (Willemze Blood 2005)MF MF varianter og subtyper Follikulotrop MF Pagetoid retikulose Granulomatous slack skin Sezary syndrome Adult T-celle leukemi/lymfom (ATCL) Primær kutan CD 30+ lymfoproliferative tilstander Primær cutan anaplastisk storcellet lymfom (PCALCL) Lymfomatoid papulose (LP) Subkutan pannikulitt- lik T celle lymfom (SPLTCL) Ekstranodal ”natural killer”/ T celle lymfom, nasal type Primære kutane perifere T-celle lymfom UNS Primære kutane aggressive epidermotrope CD8+ T-celle lymfom Kutane gamma/delta T-celle lymfom Primære kutane CD4+ små/medium størrelse- pleomorfe TCL __________________________________________________________ Klinikk Mycosis fungoides og Sezary syndrom. MF er den desidert vanligste form for CTCL (60%). Median varighet av sykdommen før endelig diagnose er 6 år. Klinikeren bruker beskrivelsen patch, plaque og tumorstadium. Patch er makuløse, flasser og kan klø. Plaque er mer velavgrensede og infiltrerte lesjoner, ofte annulære. Tumorer er karakteristisk for tumorstadiet og kan ulcerere. Erytroderm MF kan være vanskelig å skille fra SS, og er avhengig av lymfeknutestatus og funn i perifert blod. Varianter av MF er Follikulotrop MF, Pagetoid retikulose og Granulomatous slack skin. Pagetoid retikulose (Woringer- Kolopp). Unilesjonell MF. Sjelden variant, kureres etter eksisjon eller røntgen. Histologisk foreligger det ekstrem epidermotropisme.GSS (granulomatous slack skin). Sjelden variant med store erytematøse plaque, som langsomt progredierer til cutis laxa liknende utseende. Få beskrevne tilfeller, ofte relatert til andre lymfoproliferative tilstander. Sezary syndrom utgjør omkring 5 % av MF/SS, og inkluderer erytrodermi, lymfeknutesvulst, kløe og atypiske celler i sirkulasjonen. Kravet til atypiske celle i sirkulasjonen er vanligvis satt til >5 %, eller >1000 celler/mm3. International Society for Cutaneous Lymphoma har foreslått at kravet til atypiske celler heves til 20 %, dersom en ikke supplerer med CD4/CD8 ratio >10 og påvist T-celle klon. Et Sezary syndrom med skjerpet definisjon foreslås benevnt B2 (Vonderheid 2002).
Sykdomsinndeling MF
Stadiuminndeling MF
Kutane T celle lymfomer- varianterPrimære kutane CD30+ lymfoproliferative tilstander. Gruppen domineres av primært kutant anaplastisk storcellet lymfom (PCALTCL) og lymfomatoid papulose (LP), og representerer omkring 25-30 % av alle CTCL, og er således den vanligste gruppen etter MF. CD30 positivitet må utredes videre, for å utelukke sekundære og systemiske CD30+ lymfomer. PCALTCL debuterer ofte med solitære knuter som ulcererer. Lymfeknuteaffeksjon er relativt vanlig. Lokal høyvolt elektronbestråling eller eksisjon er standard terapi, prognosen god for primære kutane CD30+ lymfomer. Spontane remisjoner forekommer (Bekkenk 2000, Liu2003). LP er histologisk en malign tilstand, men klinisk benign, og bør derfor være kjent. Klinisk ses papler og noduli som ofte ulcerer, men spontant tilheler over uker til få måneder. Normalt bør utviklingen av LP observeres ubehandlet, men kan behandles med PUVA eller lavdose MTX (Bekkenk 2000, Liu 2003). Primære kutane perifere T-celle lymfom- UNS Denne gruppen omfatter primære CTCL som er CD30- og som ikke representerer MF/SS. Klinisk har denne gruppen generalisert plaque sykdom, eventuelt med tumores. Gruppen har relativt dårlig prognose. Subkutan pannikulitt- likt TCL. Ekstremt sjelden tilstand karakterisert ved subkutane noduli og plaque og histologisk infiltrat av pleomorfe T-celler. UtredningPasienter med kutane T-celle lymfom bør vurderes av tverrfaglige team bestående av hudlege, onkolog og patolog fra og med stadium 2B. Diagnosen CTCL baserer seg på kliniske funn kombinert med biopsi til lysmikroskopisk undersøkelse, immunhistokjemi og molekylær diagnostikk. Optimal utredning krever ferskt materiale, fortrinnsvis større eksisjonsbiopsi, men stanser er akseptabelt hvis det skal tas prøve fra flere lesjoner/lokalisasjoner. Det bør da ta 2 stanser fra hver lokalisasjon til henholdsvis histologisk undersøkelse og klonalitetsundersøkelse. Prøver kan sendes på formalin hvis forsendelsen tar noe tid.
TCR rearrangering av mononukleære celler i blod bør gjøres fra og med stadium 2B. Benmargsundersøkelse av utføres hos pasienter med stadium llB/ lll/ lV. Røntgen thorax utføres rutinemessig på alle pasienter, senere ved innleggelser eller symptomer. Ikke nødvendig når CT utføres. CT undersøkelse av bryst, abdomen og pelvis er ikke nødvendig ved MF i stadium lA/B (kan utføres), men bør utføres på alle øvrige CTCL.
Innleggelse i hudavdeling anbefales ved diagnose og senere regelmessig fra og med stadium 2A. Poliklinisk undersøkelse og behandling kan være et alternativ til innleggelse. Tverrfaglig vurdering anbefales fra og med stadium 2B, og for alle andre kutane lymfomer som ikke er MF og primære kutane CD30+ lymfomer. Tverrfaglig vurdering er kun rådgivende, gruppen har ikke behandlingsansvar. Forløp, prognose (se også appendix 2)MF i stadium lA har normale leveutsikter (Kim 1996/ Zackheim 1999/ van Dorn 2000). Under 10 % vil progrediere til mer avanserte stadier. Forventet levealder for mer avanserte stadier er redusert (Kim 1996&2003/ Zackheim 1999/van Dorn 2000/ Kim 1999/ de Koninck 2001). 
Actuarial disease-specific survival of 525 patients with mycosis fungoides and Sézary syndrome according to their clinical stage at diagnosis (stages IA-IV). For stage IA vs IB disease, P = .007; for stage IB vs IIA disease, P = .006; for stage IIA vs IIB disease, P<.001; for stage IIA vs III disease, P = .03; for stage IIB vs III disease, P = .09; and for stage IA-III vs IV disease, P<.001. P values were calculated using the Gehan test. Figure 4. Arch Dermatol. 2003;139:857-866.
Br J Dermatol 2003;149:1095-1107 OS: Overall survival, DSS: Disease spesific survival. Sezary syndrom har 5 års overlevelse på 11 %, median overlevelse på 32 måneder fra diagnosetidspunkt (Willemze 1997). Primære CD30+ LTCL har 77-95 % 5 års overlevelse (Liu 2003/ Bekkenk 2000) CD30- CTCL har kun 53% 2 års overlevelse, 22% 4 års overlevelse (Beljaards 94), 15% 5 års overlevelse.
Behandling MFLokal behandlingTidlig sykdom behandles med lokale terapiformer. Bakgrunnen er en randomisert studie som sammenliknet lokalbehandling med elektronbestråling kombinert med kjemoterapi. Det ble ikke funnet forskjell i overlevelse. (Kaye 1989) Systemisk behandling velges for pasienter med refraktær sykdom og pasienter som debuterer med ekstrakutan sykdom.
Lokale kortikosteroiderFå studier foreligger, ingen sammenliknende. En prospektiv studie uten kontrollgruppe viser at lokale, potente steroider er effektive ved T1 sykdom, mindre effektivt ved T2 MF(Zackheim 2003). Komplett respons (CR) ble oppnådd i 63 og 25 %, samlet respons (OR) i 94 og 82 %, for henholdsvis T1 og T2 MF. Effekten er vanligvis kortvarig, og det foreligger ikke dokumentasjon på at kortikosteroider kurerer MF. Sammenlignende, historiske data viser at kortikosteroider sannsynligvis er mindre effektive enn mechlorethamin. Behandling av MF T1 og T2 reduserer kløe og utslett, og behandlingen anses som sikker. (C4) Mechlorethamine (nitrogen mustard) Ingen prospektive, sammenliknende studier foreligger. Tre store sentra har rapportert effekt av Mustin, kun ett effekt av Mustin som initial monoterapi. CR for T1 MF oppgis i denne rapporten til 65 %, T2 MF 34 % (Kim 2003). Vanligvis velges Mustin ved mindre infiltrerte lesjoner, kuren kan gjentas. Risiko for kreftutvikling forårsaket av Mustin er sannsynligvis liten når Mustin gis som monoterapi. Behandling av MF T1 og T2 er effektiv og sikker. Tid til residiv er sannsynligvis lenger enn for kortisosteroider. (C4) PUVADet foreligger ingen gode sammenliknende studier av forskjellige former for fototerapi ved MF. PUVA regnes som effektiv ved stadium 1 og 2 MF, dog ikke 2B (tumores). Det foreligger ikke dokumentasjon på at PUVA forlenger overlevelse. PUVA oppnådde i 65 % CR klinisk og histologisk hos 82 pasienter med MF T1 og T2 (Herrmann 1995). Gjennomsnittlig varighet av remisjonen var 43 måneder. Roupe fulgte pasienter med T1 sykdom og fant 100 % CR, hvorav halvparten fortsatt var i remisjon etter 3-18 år. PUVA er karsinogent. Vedlikeholdsbehandling anbefales ikke (Honigsmann 1984). PUVA er effektiv behandling av MF stadium 1 og 2 (ikke 2B), og kan forsøkes ved stadium 3. PUVA er karsinogent og antall behandlinger bør begrenses. ( C4) TL-01TL-01 har i to retrospektive studier av T1 og T2 MF oppnådd 54-81 % CR (Gathers 2002/Diederen 2003). Gjennomsnittlig residivfritt intervall i den ene studien var 26 måneder. Både effekt og tid til residiv var sammenliknbart med PUVA i denne studien. TL-01 er effektiv og sikker ved T1 og T2 MF, og bør vurderes som første fotobehandling ved lite infiltrert (patch) MF. ( C4) UVA1 (Tilgjengelig i Stavanger per desember 2006) UVA1 har i mindre studier vist seg å være svært effektiv. Behandlingen er dyr, og karsinogent potensial er ukjent. Effekt er dokumentert også for mer avansert sykdom, stadium llB og lll. UVA1 kan vurderes hos pasienter med tykke plaque og noduli. (C4) Elektronbestråling, lokal eller helhud (TSEB)Neoplastiske T-celler er av de mest strålefølsomme, og strålebehandling er svært effektiv ved CTCL. Strålebehandling kan gis som elektroner eller fotoner (konvensjonell røntgen). Elektroner gir bedre kontroll av dybden på behandlingen. En systematisk oversikt av åpne, ukontrollerte, hovedsaklig retrospektive studier hvor elektronbestrålning var benyttet som monoterapi hos 952 pasienter med CTCL, viste at responsen var stadiumavhengig (Jones 1995). CR ble oppnådd hos 96 % hos stadium 1A, 1B og 2A MF, og 50 % var residivfri etter 10 år i gruppen 1A. Sykdomsfritt intervall etter behandling var betydelig lavere for 1B og 2A. 2B oppnådde 36 % CR, mens stadium 3, erytrodermiene, oppnådde 60 % CR. Strålebehandling kan benyttes som palliasjon i stadium 4 MF. EORTC anbefaler minst 30-36 Gy fraksjonert over 30-36 fraksjoner over 6-10 uker. Tumorer kan forbehandles med høyenergetiske elektroner. TSEB kan gjentas. Behandlingen har bivirkninger som må diskuteres med pasienten (Jones 2002).
Forfatterne av ”EORTC consensus recommandations for the treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome” (Eur J Cancer 2006; 42: 1014-30) har følgende anbefaling for lA, lB og llA: PUVA>TL-01>lokale steroider>LSEB>TSEB>Mustin. Anbefalingen er generell og avvikes avhengig av klinikk. Systemisk behandlingCTCL er sjeldne og systemisk behandling bør utføres i samarbeid med erfaren onkolog. Det foreligger svært få fase lll studier svært få internasjonale konsensus anbefalinger utover EORTC anbefalingen fra 2006 (Trautinger). ImmunterapiInterferon. Det foreligger ingen randomiserte, kontrollerte studier av interferon- ved CTCL. Flere åpne, kontrollerte studier angir en OR på mellom 45 og 74 %, samt en CR mellom 10 og 27 %. Det finnes dokumentasjon på at høyere doser er mer effektive enn lavdosert interferon, og at effekten er best i stadium l og ll i forhold til lll og lV. Grunnlaget for å velge høye doser er imidlertid svakt, bivirkningene plagsomme (influensalike plager), og anbefalingen er derfor lavdosert interferon, 3 MU 3 ganger per uke. Doseringen kan økes til 15 MU 3 ganger ukentlig hvis behandlingen tolereres. De vanligste bivirkninger er transaminase- stigning, leukopeni og trombocytopeni. (B2b )Interferon kombinert med retinoider gir samme respons rater som interferon alene og anbefales ikke. Interferon i kombinasjon med PUVA har gitt OR på 100 % og CR på 62 % hos en gruppe på 39 pasienter med alle stadier av MF og Sezary syndrom. Behandlingen anbefales pasienter med MF og tykke plaque (Kuzel 1995). ( B1b ) Interferon kan anbefales CTCL stadium lB og llA hvor lokalbehandling ikke har ført frem. Kombinasjonen interferon og PUVA anbefales for llB og lll (Blb). Antistoffbehandling De mest lovende resultater med bruk av humaniserte eller kimære monoklonale antistoffer rettet mot antigener på overflaten av de maligne T-cellene er oppnådd med bruk av alemtuzumab (anti-CD52; Campath). På en gruppe av gjennombehandlete pasienter ble det oppnådd en OR på 55% med 33% av pasientene i CR, og median responsvarighet på 12 mnd (Lundin). Effekten var bedre hos pasienter med erytrodermi enn ved plaque- eller tumorvarianter. Behandlingen gir generell lymfopeni med fare for opportunistiske infeksjoner. Allogen stamcelletransplantasjon med redusert kondisjonering (mini-allo). For pasienter under 60 år med refraktær MF med vevsforlikelig søskengiver er denne behandlingen aktuell i en klinsk studie der lymfomseksjonen og hematologisk seksjon, Rikshospitalet-Radiumhospitalet HF deltar. To små rapporter er publisert (Guitard 2002, Soligo 2003), totalt seks av seks oppnådde komplett remisjon, men en pasient døde av infeksjon og en pasient fikk residiv etter 9 mnd. RetinoiderRetinoider kan være effektive ved MF, men brukes vanligvis i kombinasjonsbehandlinger for å redusere bivirkninger. Vanligst brukes retinoider i kombinasjon med PUVA. Tillegg av retinoid kan redusere antall behandlinger, og remisjonen kan vare lenger om retinoider gis som vedlikeholdsbehandling. Respons og recidivrate er den samme som ved PUVA gitt alene(referanse). Bexaroten er godkjent i land i Europa, og kan få en plass i behandling av CTCL. EORTC studier som randomiserer til PUVA eller PUVA kombinert med bexaroten er nå iverksatt.
KjemoterapiMF og Sezary syndrom responderer relativt dårlig på kjemoterapi. En systematisk oversikt over publikasjoner med mono-kjemoterapi ga CR på 33 % av 526 pasienter, med median varighet på 3-22 måneder. Kombinasjons-kjemoterapi ga CR hos 38 % av median varighet på 5-41 måneder. ( Bunn 1994) Kjemoterapi skal ikke brukes i stadium lA, lB og llA CTCL. ( C4) llB og lVA vil som regel respondere på strålebehandling, og tillegg av kjemoterapi anbefales kun velfungerende pasienter, ECOG 0-2 (0:aktiv; 4:funksjonsudyktig) Stadium lll kan behandles med metotrexat som monoterapi. Responsraten var i en ukontrollert studie 41 % i stadium lll/lVA med median overlevelse 8,4 år. (Zackheim 1996) Doseringen var gjennomsnittlig 25 mg per uke, dog opp til 75 mg i en senere studie fra same forfatter (Zackheim 2003) Prednisolon og chlorambucil er et alternativ som kontinuerlig behandling, 5-10 mg daglig av hvert medikament.. Purin antimetabolitter (2-deoxycoformin (DCF), fludarabine fosfat og 2-chlorodeoxyadenosine (-CdA) - er de siste år vist å gi vel så høye responsrater som metotrexat og chlorambucil (Kuzel 2003). Purin antimetabolitter gir imidlertid alvorlige bivirkninger i form av benmargstoksisitet (spesielt lymfopeni) med septikemi og alvorlige opportunistiske infeksjoner til følge. Et beslektet preparat, pyrimidine antimetabolitten gemcitabine gav en responsrate på 70 % i en fase II studie (Zinzani 2000). Dette preparatet gir ikke tilsvarende lymfopeni som purin antimetabolittene. Kjemoterapi er aktuelt fra stadium llB, fortrinnsvis hos velfungerende, ECOG 0-2 (C4) . Valg av polykjemoterapi bør begrunnes spesielt (for eksempel ved transformasjon til et mer aggressiv histologi og/eller hurtig sykdomsutvikling), monoterapi med methotrexat eller chlorambucil foretrekkes som førstelinjepreparat. Valg av kjemoterapeutikum/terapeutika avgjøres av onkolog. FotofereseDet foreligger få randomiserte undersøkelser av fotoferese ved CTCL og det er uklart om behandlingen bedrer overlevelse. Den første artikkelen omfattet 29 pasienter med erytrodermi og median overlevelse var bedre enn hos historiske kontroller. (Edelson 1987) En studie av 33 pasienter med Sezary syndrom rapporterte median overlevelse på 39 måneder, identisk med historiske kontroller fra samme institusjon. (Fraser-Andrews 1998) En senere systematisk oversikt av respons hos pasienter med erytroderm MF, stadium lll/lVA viser en OR mellom 35-71 %, CR mellom 14- 26 %. (Russel-Jones 2000) En randomisert cross-over studie som sammenliknet PUVA med fotoferese hos pasienter med T2 MF og klon i blodet, fant ingen effekt på atypiske celler i sirkulasjonen ved noen av behandlingene. PUVA var mest effektiv på hudsymptomer. ECP kan derfor ikke anbefales ved T2 MF (Child 2004).
Minorkriterier:
Andre kutane lymfomer CD30- negative kutane lymfomer, CD30+ kutane lymfomer med systemisk affeksjon og andre perifere T-cellelymfomer med hudaffeksjon behandles i henhold til retningslinjer gitt av Norsk lymfomgruppe (se www.onkologiskforum.org/ ) B-celle lymfomer behandles av onkolog i henhold til Norsk Handlingsplan for diagnostikk og behandling av maligne lymfomer, http://www.legeforeningen.no/index.gan?id=75326&subid=0 Oppfølging/kontrollAlle pasienter med kutant lymfom bør innlegges når diagnosen stilles for informasjon og stadium-inndeling. Stadium 1A/1BPasienter med MF stadium 1A bør innkalles til årlige kontroller hos hudlege. Hematolgisk status m utstryk og rtg thorax. Senere innleggelser er ikke nødvendig. Stadium 2APasienter fra og med stadium 2A bør innlegges årlig for gjennomgang, og poliklinisk vurderes av hudlege hver 3. – 6. måned. Ved innleggelser gjøres en rutinestatus inklusive LD og blodutstryk. TCR rearrangering av mononukleære celler i blod fra og med stadium 2A. Fra og med 2A gjøres CT bryst, abdomen og pelvis.
Stadium 2B, 3 og 4Pasienter med MF stadium 2B, 3 og 4 innlegges etter individuelle behov. Det suppleres med benmargundersøkelser. Pasientene bør vurderes av tverrfaglig av onkolog og hudlege.
Referanser: Bekkenk MW, Geelen FA, van Voorst Vader PC, Heule F, Geerts ML, van Vloten WA, Meijer CJ, Willemze R. Primary and secondary cutaneous CD30(+) lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood. 2000 Jun 15;95(12):3653-61 Beljaards RC, Kaudewitz P, Berti E, Gianotti R, Neumann C, Rosso R, Paulli M, Meijer CJ, Willemze R. Primary cutaneous CD30-positive large cell lymphoma: definition of a new type of cutaneous lymphoma with a favorable prognosis. A European Multicenter Study of 47 patients. Cancer 1993 Mar 15;71(6):2097-104 Beljaards RC, Meijer CJ, Van der Putte SC, Hollema H, Geerts ML, Bezemer PD, Willemze R.Primary cutaneous T-cell lymphoma: clinicopathological features and prognostic parameters of 35 cases other than mycosis fungoides and CD30-positive large cell lymphoma. J Pathol. 1994 Jan;172(1):53-60. Bunn PA Jr, Hoffman SJ, Norris D, Golitz LE, Aeling JL. Systemic therapy of cutaneous T-cell lymphomas (mycosis fungoides and the Sezary syndrome). Ann Intern Med. 1994 Oct 15;121(8):592-602 Burg G, Kempf W, Cozzio A, Feit J, Willemze R, Jaffeet ES et al. WHO/EORTC classification of cutaneous lymphomas 2005: histological and molecular aspects. Journal of Cutaneous Pathology 2005;32(10)647 Child FJ, Mitchell TJ, Whittaker SJ, Scarisbrick JJ, Seed PT, Russell-Jones R. A randomized cross-over study to compare PUVA and extracorporeal photopheresis in the treatment of plaque stage (T2) mycosis fungoides. Clin Exp Dermatol. 2004 May;29(3):231-6 Clark C, Dawe RS, Evans AT, Lowe G, Ferguson J. Narrowband TL-01 phototherapy for patch-stage mycosis fungoides. Arch Dermatol 2000;136:748-52. de Coninck EC, Kim YH, Varghese A, Hoppe RT. Clinical characteristics and outcome of patients with extracutaneous mycosis fungoides. J Clin Oncol. 2001 Feb 1;19(3):779-84. Diederen PV, van Weelden H, Sanders CJ, Toonstra J, van Vloten WA. Narrowband UVB and psoralen-UVA in the treatment of early-stage mycosis fungoides: a retrospective study. J Am Acad Dermatol. 2003 Feb;48(2):215-9 Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood 1996; 88:2385-409. Edelson R, Berger C, Gasparro F, Jegasothy B, Heald P, Wintroub B, Vonderheid E, Knobler R, Wolff K, Plewig G, et al. Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. Preliminary results. N Engl J Med. 1987 Feb 5;316(6):297-303. Fraser-Andrews E, Seed P, Whittaker S, Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis in Sézary syndrome. No significant effect in the survival of 44 patients with a peripheral blood T-cell clone. Arch Dermatol. 1998 Aug;134(8):1001-5 Gathers RC, Scherschun L, Malick F, Fivenson DP, Lim HW. Narrowband UVB phototherapy for early-stage mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol. 2002 Aug;47(2):191-7 Giutard J, Wicklett SC, Oyama Y, Kuzel TM, Rosen ST, Traynor A, Burt R. Long-term remission after allogeneic stem cell transplantation for refractory cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 2002; 138: 1359-65. Herrmann JJ, Roenigk HH, Hurria A, Kuzel TM, Samuelson E, Rademaker AW, Rosen ST. Treatment of mycosis fungoides with photochemotherapy: Long-term follow up. J Am Acad Dermatol 1995;33:234-42 Honigsmann H, Brenner W, Rauschmeier W, Konrad K, Wolff K. Photochemotherapy for cutaneous T cell lymphoma. A follow-up study. J Am Acad Dermatol. 1984 Feb;10(2 Pt 1):238-45. Jones GW, Hoppe RT, Glatstein E. Electron beam treatment for cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am. 1995 Oct;9(5):1057-76. Jones GW, Kacinski BM, Wilson LD, Willemze R, Spittle M, Hohenberg G, Handl-Zeller L, Trautinger F, Knobler R. Total skin electron radiation in the management of mycosis fungoides: Consensus of the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Cutaneous Lymphoma Project Group. J Am Acad Dermatol. 2002 Sep;47(3):364-70 Kaye FJ, Bunn PA Jr, Steinberg SM, Stocker JL, Ihde DC, Fischmann AB, Glatstein EJ, Schechter GP, Phelps RM, Foss FM, et al. A randomized trial comparing combination electron-beam radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med. 1989 Dec 28;321(26):1784-90. Kim YH, Jensen RA, Watanabe GL, Varghese A, Hoppe RT. Clinical Stage 1A mycosis fungoides. A long term outcome analysis. Arch dermatol 1996;132:1309-13. Kim YH, Chow S, Varghese A, Hoppe RT. Clinical characteristics and long-term outcome of patients with generalized patch and/or plaque (T2) mycosis fungoides. Arch Dermatol. 1999 Jan;135(1):26-32. Kim YH, Martinez G, Varghese A, Hoppe RT Topical nitrogen mustard in the management of mycosis fungoides: update of the Stanford experience. Arch Dermatol. 2003 Feb;139(2):165-73 Kim YH, Liu HL, Mraz-Gernhard S, Varghese A, Hoppe RT. Long-term Outcome of 525 Patients With Mycosis Fungoides and Sézary Syndrome Clinical Prognostic Factors and Risk for Disease Progression. Arch Dermatol. 2003;139:857-866. Kuzel TM, Roenigk HH Jr, Samuelson E, Herrmann JJ, Hurria A, Rademaker AW, Rosen ST. Effectiveness of interferon alfa-2a combined with phototherapy for mycosis fungoides and the Sezary syndrome. J Clin Oncol. 1995 Jan;13(1):257-63. Liu HL, Hoppe RT, Kohler S, Harvell JD, Reddy S, Kim YH. CD30+ cutaneous lymphoproliferative disorders: the Stanford experience in lymphomatoid papulosis and primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma. J Am Acad Dermatol. 2003 Dec;49(6):1049-58 Lundin J, Hagberg H, Repp R, Cavallin-Ståhl E, Freden S, Juliusson G, Rosenblad E, Tjønnfjord G, Wiiklund T, Østerborg A. Phase 2 study of alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) in patients with advanced mycosis fungoides/Sezary syndrome. Blood 2003; 101: 4267-72. McKenna KE, Whittaker S, Rhodes LE, Taylor P, Lloyd J, Ibbotson S et al. British Photodermatology Group; UK Skin Lymphoma Group. Evidence-based practice of photopheresis 1987-2001: a report of a workshop of the British Photodermatology Group and the U.K. Skin Lymphoma Group. Br J Dermatol. 2006;154(1):7-20. Pimpinelli N et al. Defining early mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 2006; 53: 1053-63. Plettenberg H, Stege H, Megahed M, Ruzicka T, Hosokawa Y, Tsuji T, Morita A, Krutman J. UVA1 phototherapy for cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 1999;41:47-50. Quiros PA, Jones GW, Kacinski BM, Braverman IM, Heald PW, Edelson RL, Wilson LD. Total skin electron beam therapy followed by adjuvant psoralen/ultraviolet-A light in the management of patients with T1 and T2 cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides). Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;38(5):1027-35. Ramsay DL, Halperin PS, Zeleniuch-Jacquotte A.Topical mechlorethamine therapy for early stage mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 1988;19(4):684-91. Ross C, Tingsgaard P, Jørgensen H, Vejlsgaard GL Interferon treatment of cutaneous T-cell lymphoma.. Eur J Haematol 1993;51:63-72. Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis in cutaneous T-cell lymphoma. Inconsistent data underline the need for randomized studies. Br J Dermatol. 2000 Jan;142(1):16-21 Sausville EA, Eddy JL, Makuch RW, Fischmann AB, Schechter GP, Matthews M, Glatstein E, Ihde DC, Kaye F, Veach SR, et al. Histopathologic staging at initial diagnosis of mycosis fungoides and the Sezary syndrome. Definition of three distinctive prognostic groups. Ann Intern Med 1988;109(5):372-82. Soligo D, Ibatici A, Berti E, Morandi P, Longhi E, Venegoni L, Corbellini M, Anna C, Robbiolo L, Della Volpe A, Alessi E, Lambertenghi Deliliers G. Treatment of advanced mycosis fungoides by allogeneic stem-cell transplantation with a nonmyeloablative regimen. Bone Marrow Transplant. 2003; 31: 663-6. Stadler R, Otte H-G, Luger T, Henz BM, Kühl P, Zwingers T, Zwerry W. Prospective randomized multicenter clinical trial on the use of interferon alfa-2a plus acitretin versus interferon alfa-2a plus PUVA in patients with cutaneous T-cell lymphoma stages l and ll. Blood 1998;92:3578-81. Trautinger F, Knobler R, Wilemze R, Peris K, Stadler R, Laroche L et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42: 1014-30. van Doorn R, Van Haselen CW, van Voorst Vader PC, Geerts ML, Heule F, de Rie M, Steijlen PM, Dekker SK, van Vloten WA, Willemze R. Mycosis fungoides: disease evolution and prognosis of 309 Dutch patients. Arch Dermatol. 2000; 136(4):504-10. Vonderheid EC, Bernengo MG, Burg MG. Update on erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: report of the international society for cutaneopus lymphoma. J Am Acad Dermatol 2002; 46(1): 95-106. Weinstock MA, Horm JW. Mycosis fungoides in the United States. Increasing incidence and descriptive epidemiology. JAMA 1988 Jul 1;260(1):42-6 Willemze R, Kerl H, Sterry W, Berti E, Cerroni L, Chimenti S, Diaz-Perez JL, Geerts ML, Goos M, Knobler R, Ralfkiaer E, Santucci M, Smith N, Wechsler J, van Vloten WA, Meijer CJ. EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: a proposal from the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. Blood. 1997 Jul 1;90(1):354-71 Willemze R, Meijer CJ. EORTC classification for primary cutaneous lymphomas: the best guide to good clinical management. European Organization for Research and Treatment of Cancer. Am J Dermatopathol 1999;21(3):265-73 Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M et al. Joint British Association of Dermatologists and UK Cutaneous Lymphoma Group guidelines for the management of primary cutaneous T-cell lymphoma. Br J Dermatol 2003; 149: 1095-107. Zackheim HS, Kashani-Sabet M, Hwang ST. Low-dose methotrexate to treat erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma: results in twenty-nine patients. J Am Acad Dermatol. 1996 Apr;34(4):626-31. Zackheim HS, Amin S, Kashani-Sabet M, McMillan A. Prognosis in cutaneous T-cell lymphoma by skin stage: long-term survival in 489 patients. J Am Acad Dermatol. 1999 Mar;40(3):418-25 Zackheim HS. Treatment of mycosis fungoides/Sezary syndrome: the University of California, San Francisco (UCSF) approach. Int J Dermatol. 2003 Jan;42(1):53-6. Zackheim HS, Kashani-Sabet M, McMillan A. Low-dose methotrexate to treat mycosis fungoides: a retrospective study in 69 patients. J Am Acad Dermatol. 2003 Nov;49(5):873-8. Zane C, Leali C, Airò P, De Panfilis G, Pinton PC. High dose UVA1 therapy of widespread plaque-type, nodular, and erythrodermic mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 2001;44:629-33. Zinzani PL, Baliva G, Magagnoli M, Bendandi M, Modugno G, Gherlinzoni F, Fraternali Orcioni G, Ascani S, Simoni R, Pileri SA, Tura S. Gemcitabine treatment in pretreated cutaneous T-cell lymphoma: Experience in 44 patients. J Clin. Oncol. 2000; 18: 2603-6. Appendix 1. Oxford Centre for Evidence-Based Medicine * Grades of recommendationA Consistent level 1 studies . B Consistent level 2 and 3 studies, or extrapolation from level 1 studies. C Level 4 studies, or extrapolations from level 2 and 3 studies. D Level 5 evidence, or troublingly inconsistent or inclusive studies of any level. * Level of evidence1a Evidence obtained from systematic reviews of multiple, randomized, controlled trials (RCTs), with homogeneity. 1b Evidence obtained from individual RCT with a narrow confidence interval. 1c All patients died prior to introduction of drug but some now survive or Some patients died prior to introduction of drug but all now survive. 2a Evidence obtained from systematic reviews of multiple cohort studies, with homogeneity. 2b Evidence obtained from individual cohort study or poor quality RCT (<80% follow up). 2c Evidence obtained from outcomes research. 3a Evidence obtained from systematic reviews of multiple case-control studies with homogeneity. 3b Evidence from individual case-control study. 4 Evidence from a case series, or poor quality cohort study, or poor quality case-control studies. 5 Evidence based on expert opinion without critical appraisal, or laboratory research, physiology, or first principles. Appendix 2. Table 2. Blood 2005 ;105: 3768-3785 Relative frequency and disease-specific 5-year survival of 1905 primary cutaneous lymphomas classified according to the WHO-EORTC classification
NR indicates not reached. * Data are based on 1905 patients with a primary cutaneous lymphoma registered at the Dutch and Austrian Cutaneous Lymphoma Group between 1986 and 2002  Primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified excluding the three provisional entities indicated with a double dagger ( ) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
/
T-cell lymphoma