Ana səhifə

Historie nádorové terapie


Yüklə 194 Kb.
tarix26.06.2016
ölçüsü194 Kb.


Historie nádorové terapie
počátek 20. století - zmínky o nekrvavé nekrektomii (tzv.„biologický skalpel“)

- lokální úč. proteolytických enzymů (např. chymotrypsinu)

Antineoplastické látky

- fázově nespecifické



    • fázově specifické (např. antimitotika - působí na buňky v mitóze)


Rostlinné alkaloidy

  • kolchicin

Rostlinné diterpenoidy

  • taxany

Rostlinné glykosidy

  • podofylotoxin a deriváty



Colchicum sp. div.

Ocún jesenný (Colchicum autumnale)
- patří do skupiny a) Rostliny, popřípadě jejich části obsahující velmi silně účinné látky

- dle Přílohy k vyhlášce č. 343/2003 Sb. SEZNAM ROSTLIN PRO FARMACEUTICKÉ A TERAPEUTICKÉ ÚČELY


“vřeténkový jed“ – vazba na mikrotubuly dělícího vřeténka
Indikace.: antiuratikum

pouze v akutním stadiu!



Katarant růžový (Catharanthus roseus) tzv. “Madagaskarský barvínek“
- patří do skupiny a) obsahující velmi silně účinné látky (Příloha k vyhlášce č. 343/2003 Sb.)


  • adstringentní, hemostatické účinky (zástava krvácení), diuretické účinky

  • preklinické experimenty -“perorální inzulín”, zatím nepotvrzeno u lidí

– účinnost u myší s leukémií

  • víc než 70 různých alkaloidů:

- izolace alkaloidu – vinblastin (vinkaleukoblastin)

- izolace dalšího alkaloidu – vinkristin



- klinické testování (1960) – pacient s Hodgkinovou nemocí vyléčen vinblastinem

- obsahuje také alkaloidy rezerpin a serpentin (trakvilizační úč.)


Vinka-alkaloidy

  • v současnosti - hlavní rostlinná chemoterapeutika

  • chemicky podobná struktura, mírné odlišnosti v úč. na organismus

  • u různých typů nádorů

  • i.v. podání (cave! paravenózní aplikace! – dráždí tkáně)

- vinkristin - účinný zvláště u akutní dětské leukémie

- vinblastin - hlavně u Hodgkinovy nemoci, předtím považována za letální


    • semisyntetické deriváty vindezin a vinorelbin

- stejný mechanizmus účinku (inhibice mitózy v metafáze vazbou na tubulin)
Vinblastin
- biologický poločas 24 h

- užíván hlavně k terapii lymfogranulomatózy, lymfocytárního a histiocytárního lymfomu, chorionepiteliomu

- další indikace: u pokročilých testikulárních nádorů, a nádorů prsu, Kaposhiho sarkomu

NÚ:

- alopecie, nauzea, útlum krvetvorby, bolesti hlavy, žaludku, poruchy čití, zácpa, bolestivé afekce rtů

- stupeň poškození funkce kostní dřeně je limitujícím faktorem léčby

- u laboratorních zvířat závažné teratologické účinky


Vinkristin


    • biologický poločas 85 h

    • účinný hlavně u akutní dětské leukémie, vysoké procento remisí

    • další indikace: rhabdomyosarkom, neuroblastom, lymfomy

- v kombinaci s jinými látkami k léčbě Wilmsova tumoru a Burkittova lymfomu

NÚ:

    • stejné jako vinblastin

    • neurotoxicita (limitujícím faktorem léčby) - poškození periferního NS (z poškození funkce mikrotubulů axonů, důležitých pro transport látek v neuronu), senzorické poruchy

    • dechové potíže

    • bronchospazmy krátce po aplikaci

    • sekundární nádory, zejména pokud je látka podávána v kombinaci s jinými cytostatiky s karcinogenním účinkem

    • teratogenní úč. u laboratorních zvířat



Vinorelbin – semisyntetický
- i.v., možnost perorálního podávání

    • terapie nemalobuněčného karcinomu bronchů a Ca prsu (většinou v kombinaci)

    • klinicky zkoušen v terapii ovariálního a cervikálního TU, a u nádorů prostaty

    • širší protinádorové působení než ostatní vinka-alkaloidy

NÚ:

- průjem, nauzea, alopecie, leukopenie, poruchy funkce periferních nervů



Vindezin


    • biologický poločas 24 h

    • terapie leukémií, bronchiálního Ca, melanomu

    • v kombinaci s jinými cytostatiky – nádory dělohy

NÚ:

- toxicita podobná účinkům vinblastinu



Noholist štítnatý (Podophyllum peltatum L.)
mandragora (Mandragora officinarum)!


    • známá jedovatá rostlina – čeleď Berberidaceae, roste v severní Americe

    • patří do skupiny b) Rostliny, popřípadě jejich části obsahující silně účinné látky

dle Přílohy k vyhlášce č. 343/2003 Sb. SEZNAM ROSTLIN PRO FARMACEUTICKÉ A TERAPEUTICKÉ ÚČELY

    • častá záměna s pokřínem lékařským (Mandragora officinarum – Solanaceae)

(mandragora patří do skupiny a)
V lidovém léčitelství se užívaly sušené oddenky Podophyllum peltatum semleté na prášek

jako laxativum, purgativum, případně antihelmintikum. Ve formě obkladů k léčbě bradavic a kožních nádorů, v krémech na granulační tkáně, k léčbě genitálních tumorů (condylomata acuminata), polypů způsobených Papillomaviry (asociovány se zvýšeným rizikem Ca genitálií)




    • úč. látky – lignany (volné i ve formě glykosidů):

    • podofylotoxin

    • peltatin alfa, beta (nejsilnější laxativní úč.)

droga: pryskyřice – získává se extrakcí lihem
Podophyllum emodii obsahuje navíc alkaloid berberin, vázaný ve formě glykosidu – v lidovém léčitelství - léčba horečky (např. u malárie), má i antibiotické účinky
- podofylotoxin – účinek na buňky v mitóze, ale příliš toxický pro využití v chemoterapii, aplikujeme výhradně lokálně
NÚ:

- při topické aplikaci způsobuje podráždění, pálení a záněty

- jako chemoterapeutikum: nauzea, zvracení, horečka, vředovité afekce rtů, průjem, poškození funkce ledvin a nervového systému, záchvaty, křeče

NEUŽÍVÁ SE!, pouze jeho deriváty


Semi-syntetické deriváty podofylotoxinu:

etopozid a tenipozid, méně toxické - lze je užívat jako chemoterapeutika

    • etopozid se užívá více

    • obě látky blokují buněčný cyklus, a to nejméně na dvou místech

    • neinterferují s mikrotubulárním aparátem (narozdíl od podofylotoxinu)

    • cytostatický účinek spočívá v inhibici DNA topoizomerázy II

    • prekurzory se dnes získávají z Podophyllum emodii z jihovýchodní Asie, hledají se jiné zdroje

    • i.v., možnost perorální aplikace




    • etopozid je lékem první volby na malobuněčné nádory plic




    • k léčbě různých typů nádorů, např. testikulární nádory, které nereagují na jinou th., léčba chorion. karcinomů, Kaposhiho sarkomu, lymfomů a maligních melanomů

NÚ:

    • alopecie, nauzea, anorexie, průjem, snížení počtu leukocytů a krevních destiček

    • riziko poškození genetické informace, a zvýšené riziko rozvoje leukémie

    • alergické reakce

    • v testech na zvířatech teratogenní účinky


Taxus sp. div.

Pacifický tis (Taxus brevifolia)


    • plody jsou jediné nejedovaté části rostliny

    • ostatní části (hlavně listy a semena) obsahují alkaloidy, které mohou mít po požití letální následky u lidí i zvířat

    • útlum NS, !zpomalení až zástava srdce, k smrti může dojít během několika minut (případy otravy koní nebo dobytka)

    • v lidovém lékařství se usušený kořen semletý na prášek užíval jako laxativum, antihelmintikum, ve formě obkladů na kožní nádory

    • zdroj taxolu




    • tichomořský druh T. brevifolia je ohrožen

jiné druhy tisu obsahují taxol v menší míře v jehličí


organická chemie vyřešila problém zdroje - výroba aktivní látky z neúčinné složky jiného druhu - tis červený (Taxus baccata), okrasná dřevina

semi-syntéza z prekurzorů v jehličí


úč. látka paklitaxel (taxol) - chemicky izolován začátkem 70-tých let (Wall a Wani)

v r. 1971 stanovena jeho chemická struktura – komplexní sloučenina - diterpenoid

časný skrínink- vykazoval mírné účinky vůči myší leukémii
mechanismus účinku taxanů (taxoidů) odhalila Susan Horowitz – inhibice mitózy vazbou na beta- tubulinové podjednotky (protein), které tvoří mikrotubulární aparát, a tím způsobem inhibice depolymerizace mikrotubulů + tvorba atypických mikrotubulů


    • zábrana zrušení mitotického aparátu během mitózy

    • zábrana rozdělení buňky - opačný mechanismus jako vinka-alkaloidy

v r. 1992 – Holton objevil jednodušší semi-syntézu – dnes: komerční vyrábění taxolu



        1. 1993 – Holton - úplná syntéza taxolu

další podobné protinádorové látky jsou ve vývoji, výhoda: možnost perorálního podávání


Paklitaxel
- aplikace i.v. kvůli kontaktnímu dráždění kůže a sliznic

- schválený k léčbě ovariálních tumorů (FDA,1992)

- k léčbě nádorů prsníku (1994)

- později schválen i k léčbě jiných druhů nádorů

- k léčbě lokalizovaných nádorů prsu (1996), a metastazujících nádorů prsu (1998)
NÚ:

- závažná toxicita, alergické reakce, včetně anafylaxe

- zmírnění projevů pomalou infuzí, premedikace kortikosteroidy a antihistaminiky
špatná rozpustnost paklitaxelu ve vodných roztocích


    • přídavek emulgátoru

    • časté případy hypersensitivity

    • abnormálně nízké počty neutrofilů, které ohrožují pacienta rizikem vzniku infekcí, dají se zmírnit podáváním faktorů stimulujících leukopoézu

    • abnormálně nízké počty trombocytů, způsobující těžko kontrolovatelné krvácení

    • anémie a bolesti kostí a svalů

    • periferní neuropatie

Docetaxel


- předběžné klinické výsledky – účinnější než paklitaxel

- testování u karcinomů močového měchýře, děložního čípku, plic, a ovarií; maligního melanomu; a non-Hodgkinského lymfomu


probíhá klinické zkoušení taxanů v léčbě kolorektálního karcinomu, metastatických nádorů prsu, a nemalobuněčného nádoru plic

Camptotheca acuminata


    • dřevina (Nyssaceae), roste v Číně, Tibetu, pěstuje se v USA

    • v r. 1966 - izolace chinolonového alkaloidu kamptotecinu (CPT) z kůry a dřeva,

    • je obsažen i v listech a plodech

    • možnost syntézy v laboratoři

    • nové zdroje CPT - Camptotheca lowreyana

    • problémy s rozpustností CPT, vysoká toxicita - klinické zkoušení nejdřív pozastaveno

    • sodná sůl testována u nádorů GIT

    • zájem obnoven (1985), když se zjistilo, že CPT je inhibitorem DNA topoizomerázy I

vznikají zlomy vláken - inhibuje replikaci DNA

    • rozvoj semi-syntetických derivátů s menšími nežádoucími účinky

kamptoteciny se stávají druhým nejdůležitějším zdrojem protinádorových látek, dva CPT-deriváty jsou již schváleny k protinádorové léčbě: topotekan, irinotekan


NÚ:

hlavní nežádoucí účinky derivátů kamptotecinu (CPT):



    • těžký průjem

    • nauzea

    • poškození kostní dřeně (leukopenie)



Topotekan



  • schválený k léčbě pokročilých ovariálních nádorů rezistentních na jinou léčbu (sloučeniny platiny, paklitaxel)

  • aplikace formou krátkodobé infuze

  • probíhá klinické zkoušení jeho využití u jiných druhů nádorů


Irinotekan


  • schválený k léčbě metastazujících Ca tlustého střeva a rekta (1996)

  • monoterapie, nebo v kombinaci s fluorouracilem a k. folinovou

  • probíhá klinické zkoušení jeho využití u jiných nádorů

další CPT-deriváty jsou klinicky zkoušeny (např. u Ca pankreasu)


zkoumá se i jejich možné využití jako antivirózních látek, např. u herpesu, AIDS, a k léčbě psoriázy
Betula sp. div.

patří do skupiny c) Ostatní používané rostliny, popřípadě jejich části dle Přílohy k vyhlášce č. 343/2003 Sb.



Betulinová kyselina


    • pentacyklický třiterpenoid, derivát betulinu

    • z kůry břízy (pozn. suchou destilací se získává decht – Betulae pix – kožní lékařství)

    • Betula alba, B. pendula, B. pubescent a B. platyphylla, další zdroje: semena Ziziphus vulgaris var. spinosus., případně v kůře Trochodendron aralioides.

    • preklinický výzkum: má i antimikrobiální účinky x Staphylococcus aureus, E. coli

    • indukce apoptózy (programované buněčné smrti) buněk melanomu

    • účinnější než taxany, kamptotecin, etopozid, a vinka-alkaloidy

    • více informací na http://www.betulinines.com



Lapacho červené (Tabebuia impetiginosa)
strom jihoamerických deštných pralesů, čeleď Bignoniaceae

potravinový doplněk, v lidovém léčitelství: jako antipyretikum, léčba kožních, venerických a revmatických onemocnění



    • izolována účinná složka – lapachol (1884)

    • v r.1896 zjištěna chemická struktura lapacholu - naftochinon

    • v r. 1927 lapachol syntetizován

preklinické zkoušení lapacholu - účinnost u různých typů nádorů, ale nežádoucí účinky natolik závažné, že byl pozastaven další výzkum
další obsahové složky: jednoduché fenolické sloučeniny

beta-lapachon – chinon, preklinicky testován na protinádorové a antivirózní úč.

3-alyl-beta-lapachon (nižší toxicita)


    • předběžné experimentální výsledky jsou slibné

    • beta-lapachon inhibuje DNA Topomerázu-I; ALE, k buněčné smrti dochází již v nižších koncentracích než jsou potřebné k inhibici Topo-I

    • studie na tkáňových kulturách - zničení nádorových buněk bez současného poškození normálních buněk

    • mechanismus účinku zahrnuje aktivaci apoptózy

díky snadné dostupnosti čaje lapacho – obavy z možné samoléčby, riziko vysazení chemoterapie, a lékových interakcí



Rostliny s účinky na imunitní systém
zvýšení celkové odolnosti organismu, při zvýšené tělesné a duševní námaze

  • při infekčních onemocněních


Třapatka nachová Echinacea purpurea (L.) - nať

Třapatka úzkolistá Echinacea angustifolia DC. - kořen, nať

Třapatka bledá (Echinacea pallida (NUTT.) - kořen

patří do skupiny c) Ostatní používané rostliny, popřípadě jejich části dle Přílohy k vyhlášce č. 343/2003 Sb.


Preklinický a experimentální klinický výzkum:
Leuzea saflorová (parcha saflorová) (Rhaponticum carthamoides)
Rozchodnice růžová (Rhodiola rosea)

LÉKOVÉ INTERAKCE V ONKOLOGII
více informací na: http://www.esop.li/countries/cz/Klinicky.pdf
výskyt u 3-5% onkologických pacientů
častá kombinace cytostatik
starší pacienti – další medikace
Dle efektu:

  • pozitivní (synergický efekt, nebo snížení toxicity)

  • negativní (nežádoucí)


Farmakokinetické
Farmakodynamické

Farmaceutické
Farmakokinetické lékové interakce: (interindividuální variabilita)
- většina cytostatik představuje substrát systému CYP P450

- děti s ALL – zvýšení volné frakce tenipozidu


- vinka-alkaloidy, taxany: biliární exkrece
- současné podání např. s antracykliny - kompetice o exkreční mechanismus!
(důležité je pořadí infuzí! příklad: nejdřív doxorubicin, až poté infuze paklitaxelu => nižší toxicita antracyklinu)
- vinka-alkaloidy, taxany, a irinotekan - metabolizace přes CYP 3A4

INTERAKCE: grapefruitová šťáva, erytromycin, itrakonazol = inhibitory CYP3A4

zvyšují sérové koncentrace vinka-alkaloidů, tím i neurotoxicitu



!neurotoxicita vinka-alkaloidů!

antikonvulziva (fenytoin, fenobarbital) = induktory

↓ AUC (plocha pod křivkou) vinkristinu a paklitaxelu

také zvyšují clearance etoposidu a irinotekanu - nutné zvýšit dávku



  • další induktory CYP 3A4: třezalka, dexametazon


Farmakodynamické lékové interakce:
např. léčiva soutěží o společné vazebné místo na receptoru

výsledný efekt:

- antagonistický


  • aditivní

  • synergický

paklitaxel + karboplatina – snížená toxicita, nižší výskyt trombocytopenie
Farmaceutické lékové interakce:

- fyzikální inkompatibilita (nerozpustnost CPT)



- chemická inkompatibilita



Verilənlər bazası müəlliflik hüququ ilə müdafiə olunur ©atelim.com 2016
rəhbərliyinə müraciət