Historie nádorové terapie
počátek 20. století - zmínky o nekrvavé nekrektomii (tzv.„biologický skalpel“)
- lokální úč. proteolytických enzymů (např. chymotrypsinu)
Antineoplastické látky
- fázově nespecifické
-
fázově specifické (např. antimitotika - působí na buňky v mitóze)
Rostlinné alkaloidy
Rostlinné diterpenoidy
Rostlinné glykosidy
Colchicum sp. div.
Ocún jesenný (Colchicum autumnale)
- patří do skupiny a) Rostliny, popřípadě jejich části obsahující velmi silně účinné látky
- dle Přílohy k vyhlášce č. 343/2003 Sb. SEZNAM ROSTLIN PRO FARMACEUTICKÉ A TERAPEUTICKÉ ÚČELY
“vřeténkový jed“ – vazba na mikrotubuly dělícího vřeténka
Indikace.: antiuratikum
pouze v akutním stadiu!
Katarant růžový (Catharanthus roseus) tzv. “Madagaskarský barvínek“
- patří do skupiny a) obsahující velmi silně účinné látky (Příloha k vyhlášce č. 343/2003 Sb.)
-
adstringentní, hemostatické účinky (zástava krvácení), diuretické účinky
-
preklinické experimenty -“perorální inzulín”, zatím nepotvrzeno u lidí
– účinnost u myší s leukémií
-
víc než 70 různých alkaloidů:
- izolace alkaloidu – vinblastin (vinkaleukoblastin)
- izolace dalšího alkaloidu – vinkristin
- klinické testování (1960) – pacient s Hodgkinovou nemocí vyléčen vinblastinem
- obsahuje také alkaloidy rezerpin a serpentin (trakvilizační úč.)
Vinka-alkaloidy
-
v současnosti - hlavní rostlinná chemoterapeutika
-
chemicky podobná struktura, mírné odlišnosti v úč. na organismus
-
u různých typů nádorů
-
i.v. podání (cave! paravenózní aplikace! – dráždí tkáně)
- vinkristin - účinný zvláště u akutní dětské leukémie
- vinblastin - hlavně u Hodgkinovy nemoci, předtím považována za letální
-
semisyntetické deriváty vindezin a vinorelbin
- stejný mechanizmus účinku (inhibice mitózy v metafáze vazbou na tubulin)
Vinblastin
- biologický poločas 24 h
- užíván hlavně k terapii lymfogranulomatózy, lymfocytárního a histiocytárního lymfomu, chorionepiteliomu
- další indikace: u pokročilých testikulárních nádorů, a nádorů prsu, Kaposhiho sarkomu
NÚ:
- alopecie, nauzea, útlum krvetvorby, bolesti hlavy, žaludku, poruchy čití, zácpa, bolestivé afekce rtů
- stupeň poškození funkce kostní dřeně je limitujícím faktorem léčby
- u laboratorních zvířat závažné teratologické účinky
Vinkristin
-
biologický poločas 85 h
-
účinný hlavně u akutní dětské leukémie, vysoké procento remisí
-
další indikace: rhabdomyosarkom, neuroblastom, lymfomy
- v kombinaci s jinými látkami k léčbě Wilmsova tumoru a Burkittova lymfomu
NÚ:
-
stejné jako vinblastin
-
neurotoxicita (limitujícím faktorem léčby) - poškození periferního NS (z poškození funkce mikrotubulů axonů, důležitých pro transport látek v neuronu), senzorické poruchy
-
dechové potíže
-
bronchospazmy krátce po aplikaci
-
sekundární nádory, zejména pokud je látka podávána v kombinaci s jinými cytostatiky s karcinogenním účinkem
-
teratogenní úč. u laboratorních zvířat
Vinorelbin – semisyntetický
- i.v., možnost perorálního podávání
-
terapie nemalobuněčného karcinomu bronchů a Ca prsu (většinou v kombinaci)
-
klinicky zkoušen v terapii ovariálního a cervikálního TU, a u nádorů prostaty
-
širší protinádorové působení než ostatní vinka-alkaloidy
NÚ:
- průjem, nauzea, alopecie, leukopenie, poruchy funkce periferních nervů
Vindezin
-
biologický poločas 24 h
-
terapie leukémií, bronchiálního Ca, melanomu
-
v kombinaci s jinými cytostatiky – nádory dělohy
NÚ:
- toxicita podobná účinkům vinblastinu
Noholist štítnatý (Podophyllum peltatum L.)
≠ mandragora (Mandragora officinarum)!
-
známá jedovatá rostlina – čeleď Berberidaceae, roste v severní Americe
-
patří do skupiny b) Rostliny, popřípadě jejich části obsahující silně účinné látky
dle Přílohy k vyhlášce č. 343/2003 Sb. SEZNAM ROSTLIN PRO FARMACEUTICKÉ A TERAPEUTICKÉ ÚČELY
-
častá záměna s pokřínem lékařským (Mandragora officinarum – Solanaceae)
(mandragora patří do skupiny a)
V lidovém léčitelství se užívaly sušené oddenky Podophyllum peltatum semleté na prášek
jako laxativum, purgativum, případně antihelmintikum. Ve formě obkladů k léčbě bradavic a kožních nádorů, v krémech na granulační tkáně, k léčbě genitálních tumorů (condylomata acuminata), polypů způsobených Papillomaviry (asociovány se zvýšeným rizikem Ca genitálií)
-
úč. látky – lignany (volné i ve formě glykosidů):
-
podofylotoxin
-
peltatin alfa, beta (nejsilnější laxativní úč.)
droga: pryskyřice – získává se extrakcí lihem
Podophyllum emodii obsahuje navíc alkaloid berberin, vázaný ve formě glykosidu – v lidovém léčitelství - léčba horečky (např. u malárie), má i antibiotické účinky
- podofylotoxin – účinek na buňky v mitóze, ale příliš toxický pro využití v chemoterapii, aplikujeme výhradně lokálně
NÚ:
- při topické aplikaci způsobuje podráždění, pálení a záněty
- jako chemoterapeutikum: nauzea, zvracení, horečka, vředovité afekce rtů, průjem, poškození funkce ledvin a nervového systému, záchvaty, křeče
NEUŽÍVÁ SE!, pouze jeho deriváty
Semi-syntetické deriváty podofylotoxinu:
etopozid a tenipozid, méně toxické - lze je užívat jako chemoterapeutika
-
etopozid se užívá více
-
obě látky blokují buněčný cyklus, a to nejméně na dvou místech
-
neinterferují s mikrotubulárním aparátem (narozdíl od podofylotoxinu)
-
cytostatický účinek spočívá v inhibici DNA topoizomerázy II
-
prekurzory se dnes získávají z Podophyllum emodii z jihovýchodní Asie, hledají se jiné zdroje
-
i.v., možnost perorální aplikace
-
etopozid je lékem první volby na malobuněčné nádory plic
-
k léčbě různých typů nádorů, např. testikulární nádory, které nereagují na jinou th., léčba chorion. karcinomů, Kaposhiho sarkomu, lymfomů a maligních melanomů
NÚ:
-
alopecie, nauzea, anorexie, průjem, snížení počtu leukocytů a krevních destiček
-
riziko poškození genetické informace, a zvýšené riziko rozvoje leukémie
-
alergické reakce
-
v testech na zvířatech teratogenní účinky
Taxus sp. div.
Pacifický tis (Taxus brevifolia)
-
plody jsou jediné nejedovaté části rostliny
-
ostatní části (hlavně listy a semena) obsahují alkaloidy, které mohou mít po požití letální následky u lidí i zvířat
-
útlum NS, !zpomalení až zástava srdce, k smrti může dojít během několika minut (případy otravy koní nebo dobytka)
-
v lidovém lékařství se usušený kořen semletý na prášek užíval jako laxativum, antihelmintikum, ve formě obkladů na kožní nádory
-
zdroj taxolu
-
tichomořský druh T. brevifolia je ohrožen
jiné druhy tisu obsahují taxol v menší míře v jehličí
organická chemie vyřešila problém zdroje - výroba aktivní látky z neúčinné složky jiného druhu - tis červený (Taxus baccata), okrasná dřevina
semi-syntéza z prekurzorů v jehličí
úč. látka paklitaxel (taxol) - chemicky izolován začátkem 70-tých let (Wall a Wani)
v r. 1971 stanovena jeho chemická struktura – komplexní sloučenina - diterpenoid
časný skrínink- vykazoval mírné účinky vůči myší leukémii
mechanismus účinku taxanů (taxoidů) odhalila Susan Horowitz – inhibice mitózy vazbou na beta- tubulinové podjednotky (protein), které tvoří mikrotubulární aparát, a tím způsobem inhibice depolymerizace mikrotubulů + tvorba atypických mikrotubulů
-
zábrana zrušení mitotického aparátu během mitózy
-
zábrana rozdělení buňky - opačný mechanismus jako vinka-alkaloidy
v r. 1992 – Holton objevil jednodušší semi-syntézu – dnes: komerční vyrábění taxolu
-
1993 – Holton - úplná syntéza taxolu
další podobné protinádorové látky jsou ve vývoji, výhoda: možnost perorálního podávání
Paklitaxel
- aplikace i.v. kvůli kontaktnímu dráždění kůže a sliznic
- schválený k léčbě ovariálních tumorů (FDA,1992)
- k léčbě nádorů prsníku (1994)
- později schválen i k léčbě jiných druhů nádorů
- k léčbě lokalizovaných nádorů prsu (1996), a metastazujících nádorů prsu (1998)
NÚ:
- závažná toxicita, alergické reakce, včetně anafylaxe
- zmírnění projevů pomalou infuzí, premedikace kortikosteroidy a antihistaminiky
špatná rozpustnost paklitaxelu ve vodných roztocích
-
přídavek emulgátoru
-
časté případy hypersensitivity
-
abnormálně nízké počty neutrofilů, které ohrožují pacienta rizikem vzniku infekcí, dají se zmírnit podáváním faktorů stimulujících leukopoézu
-
abnormálně nízké počty trombocytů, způsobující těžko kontrolovatelné krvácení
-
anémie a bolesti kostí a svalů
-
periferní neuropatie
Docetaxel
- předběžné klinické výsledky – účinnější než paklitaxel
- testování u karcinomů močového měchýře, děložního čípku, plic, a ovarií; maligního melanomu; a non-Hodgkinského lymfomu
probíhá klinické zkoušení taxanů v léčbě kolorektálního karcinomu, metastatických nádorů prsu, a nemalobuněčného nádoru plic
Camptotheca acuminata
-
dřevina (Nyssaceae), roste v Číně, Tibetu, pěstuje se v USA
-
v r. 1966 - izolace chinolonového alkaloidu kamptotecinu (CPT) z kůry a dřeva,
-
je obsažen i v listech a plodech
-
možnost syntézy v laboratoři
-
nové zdroje CPT - Camptotheca lowreyana
-
problémy s rozpustností CPT, vysoká toxicita - klinické zkoušení nejdřív pozastaveno
-
sodná sůl testována u nádorů GIT
-
zájem obnoven (1985), když se zjistilo, že CPT je inhibitorem DNA topoizomerázy I
vznikají zlomy vláken - inhibuje replikaci DNA
-
rozvoj semi-syntetických derivátů s menšími nežádoucími účinky
kamptoteciny se stávají druhým nejdůležitějším zdrojem protinádorových látek, dva CPT-deriváty jsou již schváleny k protinádorové léčbě: topotekan, irinotekan
NÚ:
hlavní nežádoucí účinky derivátů kamptotecinu (CPT):
-
těžký průjem
-
nauzea
-
poškození kostní dřeně (leukopenie)
Topotekan
-
schválený k léčbě pokročilých ovariálních nádorů rezistentních na jinou léčbu (sloučeniny platiny, paklitaxel)
-
aplikace formou krátkodobé infuze
-
probíhá klinické zkoušení jeho využití u jiných druhů nádorů
Irinotekan
-
schválený k léčbě metastazujících Ca tlustého střeva a rekta (1996)
-
monoterapie, nebo v kombinaci s fluorouracilem a k. folinovou
-
probíhá klinické zkoušení jeho využití u jiných nádorů
další CPT-deriváty jsou klinicky zkoušeny (např. u Ca pankreasu)
zkoumá se i jejich možné využití jako antivirózních látek, např. u herpesu, AIDS, a k léčbě psoriázy
Betula sp. div.
patří do skupiny c) Ostatní používané rostliny, popřípadě jejich části dle Přílohy k vyhlášce č. 343/2003 Sb.
Betulinová kyselina
-
pentacyklický třiterpenoid, derivát betulinu
-
z kůry břízy (pozn. suchou destilací se získává decht – Betulae pix – kožní lékařství)
-
Betula alba, B. pendula, B. pubescent a B. platyphylla, další zdroje: semena Ziziphus vulgaris var. spinosus., případně v kůře Trochodendron aralioides.
-
preklinický výzkum: má i antimikrobiální účinky x Staphylococcus aureus, E. coli
-
indukce apoptózy (programované buněčné smrti) buněk melanomu
-
účinnější než taxany, kamptotecin, etopozid, a vinka-alkaloidy
-
více informací na http://www.betulinines.com
Lapacho červené (Tabebuia impetiginosa)
strom jihoamerických deštných pralesů, čeleď Bignoniaceae
potravinový doplněk, v lidovém léčitelství: jako antipyretikum, léčba kožních, venerických a revmatických onemocnění
-
izolována účinná složka – lapachol (1884)
-
v r.1896 zjištěna chemická struktura lapacholu - naftochinon
-
v r. 1927 lapachol syntetizován
preklinické zkoušení lapacholu - účinnost u různých typů nádorů, ale nežádoucí účinky natolik závažné, že byl pozastaven další výzkum
další obsahové složky: jednoduché fenolické sloučeniny
beta-lapachon – chinon, preklinicky testován na protinádorové a antivirózní úč.
3-alyl-beta-lapachon (nižší toxicita)
-
předběžné experimentální výsledky jsou slibné
-
beta-lapachon inhibuje DNA Topomerázu-I; ALE, k buněčné smrti dochází již v nižších koncentracích než jsou potřebné k inhibici Topo-I
-
studie na tkáňových kulturách - zničení nádorových buněk bez současného poškození normálních buněk
-
mechanismus účinku zahrnuje aktivaci apoptózy
díky snadné dostupnosti čaje lapacho – obavy z možné samoléčby, riziko vysazení chemoterapie, a lékových interakcí
Rostliny s účinky na imunitní systém
zvýšení celkové odolnosti organismu, při zvýšené tělesné a duševní námaze
-
při infekčních onemocněních
Třapatka nachová Echinacea purpurea (L.) - nať
Třapatka úzkolistá Echinacea angustifolia DC. - kořen, nať
Třapatka bledá (Echinacea pallida (NUTT.) - kořen
patří do skupiny c) Ostatní používané rostliny, popřípadě jejich části dle Přílohy k vyhlášce č. 343/2003 Sb.
Preklinický a experimentální klinický výzkum:
Leuzea saflorová (parcha saflorová) (Rhaponticum carthamoides)
Rozchodnice růžová (Rhodiola rosea)
LÉKOVÉ INTERAKCE V ONKOLOGII
více informací na: http://www.esop.li/countries/cz/Klinicky.pdf
výskyt u 3-5% onkologických pacientů
častá kombinace cytostatik
starší pacienti – další medikace
Dle efektu:
-
pozitivní (synergický efekt, nebo snížení toxicity)
-
negativní (nežádoucí)
Farmakokinetické
Farmakodynamické
Farmaceutické
Farmakokinetické lékové interakce: (interindividuální variabilita)
- většina cytostatik představuje substrát systému CYP P450
- děti s ALL – zvýšení volné frakce tenipozidu
- vinka-alkaloidy, taxany: biliární exkrece
- současné podání např. s antracykliny - kompetice o exkreční mechanismus!
(důležité je pořadí infuzí! příklad: nejdřív doxorubicin, až poté infuze paklitaxelu => nižší toxicita antracyklinu)
- vinka-alkaloidy, taxany, a irinotekan - metabolizace přes CYP 3A4
INTERAKCE: grapefruitová šťáva, erytromycin, itrakonazol = inhibitory CYP3A4
zvyšují sérové koncentrace vinka-alkaloidů, tím i neurotoxicitu
!neurotoxicita vinka-alkaloidů!
antikonvulziva (fenytoin, fenobarbital) = induktory
↓ AUC (plocha pod křivkou) vinkristinu a paklitaxelu
také zvyšují clearance etoposidu a irinotekanu - nutné zvýšit dávku
-
další induktory CYP 3A4: třezalka, dexametazon
Farmakodynamické lékové interakce:
např. léčiva soutěží o společné vazebné místo na receptoru
výsledný efekt:
- antagonistický
paklitaxel + karboplatina – snížená toxicita, nižší výskyt trombocytopenie
Farmaceutické lékové interakce:
- fyzikální inkompatibilita (nerozpustnost CPT)
- chemická inkompatibilita
|