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A insólita história da Síndrome da Fadiga Crônica e o Poder Persuasivo dos Gigalaboratórios Farmacêuticos


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Diagnóstico Diferencial (resumido)

Segundo a CID-10 "em muitos paí­ses a neurastenia não é mais uma catego­ria diagnóstica geralmente aceita de doen­ça neurótica, e muitos dos casos assim diagnos­ticados no passado atenderiam aos critérios atuais de distúrbio depressivo ou distúrbio de ansiedade. Entretanto, pode existir um resíduo de casos que se enquadram melhor na descri­ção da neurastenia do que na de qualquer ou­tra síndrome neurótica, e tais casos parecem ser mais freqüentes em algumas culturas do que em outras.


Se é para ser adotada a categoria diagnóstica neurastenia, deve-se antes fazer uma tentativa de excluir a possibilidade de es­tar diante de uma doença depressiva ou de um distúrbio de ansiedade. A marca genuína da sín­drome é a ênfase do paciente na fatigabilidade e na fraqueza, e sua preocupação com uma efi­ciência física e mental diminuída (em contraste com distúrbios somáticos nos quais as queixas corporais e a preocupação com a doença física dominam o quadro), Se a síndrome da neuras­tenia se desenvolve como conseqüência de uma doença física (especialmente influenza, hepatite viral, ou mononucleose infecciosa), o diagnós­tico desta última deve também ser registrado."

Temos que distinguir a neurastenia: da hipo­condria, das depressões, de quadros de fraque­zas, de anedonias que aparecem após alguns episódios psicóticos, como também das doen­ças infecciosas, principalmente certas infecções crônicas ou subagudas, tais como a brucelose, mononucleose infecciosa, virose por Eps­tein-Baar etc., distúrbios endócrinos como no hipo e hipertireoidismo, doença de Addison, pa­nhipopituitarismo, doença de Simmond e tam­bém numa série de distúrbios metabólicos par­ticularmente aqueles que envolvem o potássio e os produzidos por certos diuréticos. No entan­to, poderíamos falar também de uma síndrome neurastênica presente secundariamente tanto em patologias mentais quanto em orgânicas.

A fadiga pode ser definida como um estado corporal resultante de um esforço físico ou men­tal, prolongado ou repetido que irá se refletir em várias funções psíquicas, físicas, levando-as a re­duzir sua performance, seja em quantidade ou em qualidade. Assim, por exemplo, conhece­mos a fadiga da contração muscular que tem si­do muito descrita entre os estudos da fisiologia.

A fadiga mental pode trazer uma diminuição da capacidade de concentração ou de fixar a atenção levando freqüentemente a uma redu­ção da capacidade de memorizar (hipomnésia de fixação) ou mesmo de evocar. Esta alteração pode ser medida através de testes que avaliam a capacidade e o conteúdo da atenção e a sus­cetibilidade à distração. Assim, a fadiga pode ser medida nas pessoas normais, do ponto de vis­ta físico, no trabalho mental, em funções de vi­gilância (que estarão todas afetadas) e nas per­formances de tarefas de percepção (Jain, 1983). Fatores da personalidade têm uma importante participação nas queixas de fadiga. Se a fadiga é uma resposta fisiológica, uma percepção psi­cológica ou sintoma de uma doença física ou mental, estes são questionamentos não escla­recidos.

Um aspecto importante para a clínica psi vem a ser a relação entre a fadiga das funções psicopatológicas e os estados mentais anor­mais. No futuro, estudos sobre a fenomenolo­gia da fadiga (que ainda não foram feitos) pode­rão diferenciar os sintomas de fadiga encontra­dos na depressão, na ansiedade, em quadros pós-encefalíticos, pós-traumáticos, além das outras causas já citadas.

Após os trabalhos de George Beard todos os ­estudos e atenção sobre a astenia eram voltados para seus aspectos psicológicos, porém a partir do primeiro quarto deste século, a aten­ção sobre a fadiga foi deslocada para a preocu­pação que as pessoas portadores destes sintomas tinham para com o corpo ou algum órgão, isto é, aquilo que vem a ser chamado hipocon­dria. Nas revisões de Wood e de Jones Lewis (1941), os distúrbios funcionais em soldados fo­ram concentrados nas queixas somáticas hipo­condríacas, enquanto os sintomas psicológicos que haviam sido descritos por Beard, Kraepe­lin, Charcot e tantos outros passaram a cair no esquecimento. Já nos anos 80, os sintomas de fadiga foram monopolizados pelos infectologistas, imunologis­tas, clínicos gerais, neurologistas, epidemiolo­gistas, onde os artigos que mais chamavam a atenção eram aqueles ligados à fadiga pós-vi­ral ou encefalomielite miálgica, entre outros (Be­han & Behan, 1980; Behan, 1985; Hamser, 1986).

A fadiga parece ter várias causas, mas alguns autores acham que existe uma síndrome de fa­diga primária, onde não se conhece nenhuma causa física ou mental para ela. Holmes, Kapla, Gantz descreveram a síndrome de fadiga crôni­ca. A sua definição requer o preenchimento de dois critérios maiores e de seis a 14 critérios me­nores. Os critérios maiores consistem de:

 1) o início ou o retorno de uma persistente e de­bilitante fadiga que não é solucionada com o re­pouso ao leito ou com uma redução da ativida­de diária para um nível menor do que a metade das atividades realizadas pelo paciente antes de adoecer, por pelo menos seis meses;

2) a exclusão de outras causas conhecidas que possam provocar sintomas semelhantes tais co­mo infecções específicas, neoplasma, distúrbios da psiquiatria ou doenças endócrinas.

O The Minor Criteria incluem: febre modera­da, irritação na garganta, fraqueza muscular, mialgias, artralgias, cefaléias e sintomas neurop­sicológicos.

Ao se tentar fazer uma revisão sobre as pos­síveis causas de fadiga crônica, tem-se logo a impressão da impossibilidade de serem citados todos os fatores envolvidos neste estado. Des­taco os fatores psicológicos, como dificul­dade de inserção profissional, problemas fami­liares cuja persistência contribui freqüentemen­te para desencadear um estado de tensão e que vai levar como conseqüência, a um cansaço crô­nico, a persistência de uma infecção difícil de iden­tificar no qual a astenia poderia eventualmente ser o único elemento, como um foco de salmo­nela ou estafilococo ou um foco de brucelose; existência de um estado de hiperergia, causa de efeitos nefastos como no caso da evolução de certas bruceloses; de uma causa orgânica subjacente não diagnosticada e que poderia ter já favorecido o desencadeamento de infecção, como no caso a infecção por listeria ao qual su­gere muito especialmente a se buscar uma doença imunossupressora; uma perturbação metabólica descompensada, como no caso a diabete e a hipercalcemia.

Entre as causas endócrinas cito a doen­ça de Addison e também a sua reprodução pela redução ou abrupta interrupção de corticosteróides em pacientes submetidos a tratamento a longo termo (Hennemann & cols., 1955). O exercício pa­rece freqüentemente produzir alterações endó­crinas provocando a elevação das catecolami­nas circulantes, do hormônio de crescimento, corticotrofina, cortisol e glucagon, com a dimi­nuição da insulina e da testosterona (Dessybris & cols., 1976). Podeliahoff (1981) relata em seus es­tudos com 25 pacientes com fadiga crônica comparados com grupo-controle, um com baixo nível de cortisol pela manhã. Já Checley & Krammer (1987) relataram, em pacientes deprimidos, uma alteração da elevação normal do cortisol plas­mático induzido pela anfetamina, sobretudo na insuficiência cortical da supra-renal que compor­ta uma parte importante da fadiga. Entre outros fatores, intervém aqui a carência em glicocorti­cóides.

O resultado é uma perturbação da utili­zação da glicose pela célula, um defeito de fos­forilação, diminuindo a síntese de ácido lático. É necessário ter também em conta a deficiên­cia mineral a qual provoca modificação da per­meabilidade da membrana celular. A insuficiên­cia medular da supra-renal intervém através da ação proteolítica e glicolítica das catecolaminas. Estas provocam normalmente um aumento da ação da adenilciclase celular. A insuficiência ti­reoidiana leva a uma baixa do anabolismo pro­téico com uma diminuição do metabolismo energético. A insuficiência androgênica pode provocar igualmente uma redução dos fenôme­nos anabólicos.

Essas alterações endócrinas podem também ser conseqüência de um estado infeccioso, pois na medida em que ele constitui um stress im­põe um aumento das necessidades que desen­cadeiam uma resposta do sistema endócrino su­pra-renal, tanto da sua função medular através das catecolaminas, como da sua função corti­cal através do cortisol. Esta estimulação su­pra-renal que pode ser prolongada é, portanto, suscetível de provocar uma insuficiência relati­va, fonte da astenia.

Alguns distúrbios da clínica psi podem ter co­mo sintoma a fadiga que é considerada um con­ceito suficientemente válido para ser incluído em um critério operacional para depressão maior, distimia e distúrbio de personalidade ciclotími­ca, de acordo com a DSM III-R (American Psychiatric Association, 1987). Fadiga é também incluída na escala de Beck (Beck &cols., 1979) e de Hamilton (1967, Depression Hamilton Sca­les) e no General Health Questionary (GHQ) de Goldberg (1972). Todas estas escalas também incluíam itens concernentes à perda de peso e diminuição do sono, que poderiam secundaria­mente provocar fadiga. Assim, é importante sa­ber se a fadiga na depressão é independente dos outros problemas e sintomas da própria depres­são. Existem relativamente poucos trabalhos que procuram estudar a relação entre a fadiga e estados específicos do humor.

Em certos pacientes com bulimia nervosa, Fairburn & Cooper (1984) descreveram os sin­tomas de cansaço, falta de energia e lentidão, que também podem ser encontrados em pa­cientes com hiperventilação crônica assim co­mo em certos alcoólicos. Estas desordens pro­duzem uma complexa modificação nos íons de potássio, magnésio, cálcio e fosfato, os quais di­retamente prejudicam o músculo e o nervo, afe­tando ambas as atividades elétrica e metabólica (Brashear, 1983; Fonescha & Harvard, 1985; Pearson, 1986). Sabe-se que pacientes com hipocalemia podem apresentar fraqueza muscular, confusão e depressão (Lishman, 1988). Porém, isto é mais comum em pacientes idosos. Deficiência pura de magnésio pode provocar depressão, irritabilidade, vertigem, ataxia e fraqueza muscular (Hanna & cols., 1960).

A síndrome de dispnéia do sono leva à sonolência diurna, fadiga, cefaléia matinal, irritabilidade e impotência, devido às crises de hipóxia que se repetem durante a noite (Orr, 1983; Guilleminault, 1985), A maior parte destes pacientes são obesos, tendo o hábito de ingerir uma grande quantidade de álcool, além de poderem  apresentar uma disfunção de lobo frontal.

No desenvolvimento da fadiga muscular de causa física, uma variedade de modificações metabólicas podem ser apontadas, como o acúmulo de ácido lático, os efeitos da acidose intracelular no uso e no suplemento de ATP e acúmulo de fosfatos inorgânicos. Mas, o capítulo que tem despertado maior atenção entre os estudiosos hoje em dia é aquele das astenias pós-infecciosas. No conjunto das astenias de origem orgânica, as doenças infecciosas foram responsabilizadas por 19% dos casos em um estudo sobre 257 pacientes astênicos dos quais 218 tinham uma patologia orgânica (Leng, B).

Todas as doenças infecciosas são suscetíveis de desencadear uma astenia pós-infecciosa. Po­rém, em geral, esta astenia se deve ao próprio desgaste do organismo e também ao fato de o paciente ter que ficar deitado muito tempo com uma atividade física limitada. Em geral, estes pa­cientes se recuperam no final de algum tempo. Sabe-se que a interleucina 1, produzida em conseqüência de uma severa infecção, pode au­mentar a proteólise muscular e a síntese de prostaglandina E2 a qual por sua vez estimula futu­ras alterações protéicas neste tecido (Clowes & cols., 1983; Bracos & cols., 1983).

Embora estes fenô­menos possam não causar fraqueza muscular, eles podem ser responsabilizados por cansaço fácil residual durante a convalescença. Neste conjunto, onde todos os agentes infecciosos podem ter sua parte de responsabilidade (bactérias, vírus, fungos e parasitas) é talvez interessante destacar que são os agentes que se desenvolvem intracelularmente (chamados parasitas intracelulares facultativos) que são os res­ponsáveis, na maior parte dos casos, pelas as­tenias intensas e prolongadas. A observação clí­nica tem confirmado que as grandes fadigas são secundárias a infecções por bacilos como a tu­berculose, a brucela, salmonelas tífica e paratíficas ou secundárias a doenças viróticas como a gripe, a hepatite viral ou a mononucleose infecciosa. De for­ma oposta, as infecções comuns por outros agentes como faringo-amigdalites, infecções urinárias etc. são menos asteniantes.

As doenças infecciosas por agentes intrace­Iulares mais asteniantes parecem ser igualmente aquelas que irão intervir na imunidade celular. Pode ser que o agente infeccioso provoque uma depressão temporária desta imunidade como no caso de inúmeras viroses. Pode ser ao con­trário, que o agente infeccioso provoque uma hi­perestimulação da imunidade celular, como na brucelose crônica, caracterizada clinicamente por sua grande astenia e confirmada por uma reação cutânea explosiva melitina.

As Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST) na sua maioria apresentam um cortejo sintomático que não há de passar despercebido nem pelo próprio paciente. É o caso da AIDS e todas as suas infecções oportunistas que aparecem. Mas temos de lembrar da Hepatite C, que pode ser silenciosa, cujo portador pode não se dá conta de ser vítima. Se ela estiver em atividade, e dependendo da carga viral, poderá trazer um quadro clínico compatível com a neurastenia.

Outras doenças infecciosas que também mais fa­cilmente causam astenia prolongada são aque­las que também afetam o fí­gado. Sabe-se que só nas afecções hepáticas citolíticas se observam as astenias mais longas, como nas hepatites virais, além da C, já mencionada, na infecção por citomegalovírus ou na infecção por vírus de Epstein-Barr sobre as quais falo mais adian­te. Há um comprometimento hepático constan­te que, podendo não ser clínico, é pelo menos biológico e sempre anatômico. O mesmo acon­tece com certas bruceloses, com a tuberculo­se e com parasitoses de localização hepática, como a amebíase.

A tuberculose reapareceu no mundo da epidemiologia, em virtude dos aidéticos que lhe dão hospedagem. Destaco a sua alta incidência na classe médica pela grande exposição ao bacilo da tuberculose no contato com aidéticos.

Outras infecções podem estar envolvidas na origem da astenia pós-infecciosa, como, por exemplo, aquelas onde existe um grande com­prometimento hematológico com queda do leu­cograma, como nas viroses que cursam com o aparecimento de uma anemia de qualquer tipo, no quadro de uma síndrome inflamatória mui­tas vezes prolongada ou quando há comprome­timento dos glóbulos vermelhos como no de­curso da malária.

Dentre os mecanismos que tentam esclare­cer os fenômenos da astenia nas infecções, te­mos que a agressão celular por um agente in­feccioso, vírus ou bactéria provoca uma altera­ção morfológica e/ou funcional da célula e, por­tanto, do tecido que ela compõe. Resultam per­turbações metabólicas, em particular do meta­bolismo energético. Normalmente as etapas es­senciais do metabolismo, do catabolismo, gli­cólise, ciclo de Krebbs e fosforilação oxidativa conduzem à produção de ATP, o elemento ener­gético principal. Daí resulta o bom funciona­mento dos diferentes metabolismos e a possi­bilidade de desenvolver calor e trabalho (Ro­quier, 1980).

De igual forma, a via anexa das pen­toses, por intermédio do ATP constitui uma re­serva energética importante. Ela serve para sín­tese dos ácidos nucleicos e, portanto, das pro­teínas e das enzimas que nos são necessárias. É fácil conceber que quando este funcionamen­to é perturbado, pode-se instalar um estado de desequilíbrio, fonte de astenia, o qual só é repa­rado com a reconstrução celular. A importante astenia pós-hepática encontra aqui sua explica­ção quando se conhece todas as funções me­tabólicas controladas pelo fígado.

Outra hipótese é a do hipercatabolismo e a insuficiência dos aportes. O hipercatabolis­mo provocado pela infecção pode ser importan­te, colocando todo o organismo em balanço ne­gativo. O tétano é, sob este aspecto, um exem­plo bem conhecido de uma doença hipercata­bolizante. De igual forma, o consumo de fato­res nutritivos e o bloqueio das absorções de nu­trientes pelos parasitas provocam perda ener­gética. É necessário juntar a isto a anorexia, tão freqüente durante a fase aguda da infecção, a qual diminui os aportes energéticos. Também a febre, que apesar de atuar como fator de de­fesa, aumenta as necessidades energéticas, ao mesmo tempo que queima calorias. O conjun­to destes fenômenos conduz a um balanço ener­gético francamente negativo e uma dívida que deve ser reembolsada mais ou menos rapida­mente.

Outro aspecto diz respeito às modifica­ções dos mecanismos imunitários. A defesa ce­lular não específica, isto é, dos fenômenos da fagocitose e dos processos que ocorrem na in­flamação, como também a específica, baseada na ativação dos linfócitos T e ativação da sínte­se dos anticorpos pelos linfócitos B, exigem um aumento energético que o organismo deve as­segurar. Em oposição, sabe-se que certos ví­rus deprimem, sobretudo a imunidade celular T-dependente, que pode ser verificada através da negatividade das reações cutâneas de hiper­sensibilidade retardada. Existem modificações das subpopulações linfocitárias no decurso das viroses, perturbando o equilíbrio entre células T amplificadoras, por vezes diminuídas e célu­las T supressoras, citotóxicas, muitas vezes au­mentadas. Finalmente, a fagocitose dos polinu­cleares e dos monócitos macrófagos está dimi­nuída pelo efeito de algum vírus (Vilde & cols., 1984), resultando em um risco de astenia pós-in­fecciosa.

Ao lado destes mecanismos deve ser evoca­do o papel das terapêuticas anti-infecciosas que freqüentemente podem levar a um estado tam­bém de astenia, como é o caso, por exemplo, da ação imunodepressora dos antibióticos.

Nos anos 40 e 50 foi designado de brucelo­se crônica uma síndrome não específica de do­res de cabeça, lassidão e alguns elementos de depressão encontrados em pacientes que ti­nham apresentado infecção por brucela. No es­tudo de pacientes convalescentes de brucelo­se aguda, achados clínicos objetivos e labora­toriais não distinguiam pacientes que se recu­peravam nomalmente daqueles que continua­vam a ter sintomas de brucelose crônica. Isto po­deria estar ligado a fatores emocionais (lmpo­den & cols., 1959).

­Uma virose que tem sido descrita com o no­me de neuromiastenia epidêmica, encefalomie­lítica miálgica benigna, doença de Iceland ou doença do Royal Free Hospital, tem ocorrido de forma esporádica em associação com sintomas não específicos de fadiga crônica, fraqueza, mialgia, perda de memória e depressão (Hen­derson & cols., 1950; Achesond, 1959), Essa doen­ça começa subitamente com mialgias, dor de cabeça e por vezes febre não muito elevada. Os achados laboratoriais, incluindo os resulta­dos dos exames de líquido cérebro-espinhal em geral são normais e a doença costuma ser regis­trada nos meses de verão e mais comumente atingindo mulheres. A doença é também mui­to freqüente no staff de hospitais. Apesar dos estudos virológicos se mostrarem negativos, o quadro clínico sugere uma causa virótica. A re­cuperação demora, meses e por vezes anos, po­dendo haver muitas recaídas. O grau de incapa­cidade física varia grandemente, mas o que do­mina o quadro clínico é uma fadiga muito gran­de.

Embora a doença comece subitamente, sem causa aparente, o sintoma que mais freqüente­mente surge no início é um ataque agudo de ver­tigem e história de infecção virótica recente, as­sociada a sintomas do trato respiratório supe­rior e ocasionalmente distúrbio gastrintestinal com náusea e vômito. O quadro de fadiga per­sistente é acompanhado de cefaléia, dores no pescoço, fraqueza muscular, parestesia, micção freqüente, por vezes retenção urinária, visão em­baçada e/ou diplopia (visão dupla). Muitos pacientes relatam a ocorrência de sensação de desmaio, após uma pequena refeição ou mesmo após terem comi­do um biscoito. Exames físicos de rotina e pro­vas laboratoriais usualmente são negativos e os pacientes são freqüentemente encaminhados ao clínico psi em função disto.

Embora o fator ou fatores etiológicos ainda não estejam estabele­cidos, tudo leva a crer que seja realmente uma infecção virótica. É reconhecido que vírus como o Herpes simples e Varicela-zoster permanecem no tecido desde o tempo da sua invasão inicial e podem ser isolados no nerve ganglia post-mor­ten. Também os measles virus costumam per­sistir e podem ser responsabilizados por sub-acute esclerosing panencephalits que po­de surgir muitos anos após o ataque inicial. Há hoje em dia, consideráveis opiniões e evidên­cias associando este vírus com a Esclerose Múl­tipla. Não é absurdo de todo considerar a pos­sibilidade de que outros vírus possam também persistir nos tecidos.

Recentemente, em testes de anticorpos de ro­tina, pacientes sofrendo de encefalomielite miál­gica têm mostrado títulos aumentados de cox­sackie group bi-virus. Está estabelecido também que estes vírus são os agentes etiológicos de mialgia epidêmica ou Bornholm Disease e jun­to com os echo vírus eles constituem os mais conhecidos vírus invasores do sistema nervoso central.

Isto não significa que o coxsackie vírus é o único agente da encefalomielite miálgica, desde que qualquer infecção virótica generali­zada pode ser seguida por um período de debi­lidade pós-virótica. No entanto, ele pode ser o mais importante agente microbiano invasor. Re­centes trabalhos sugerem que a chave deste problema pode estar relacionada a uma resposta imunológica anormal do organismo do pacien­te. Outras infecções viróticas que são normal­mente autolimitadas podem ter atividade pro­longada em pessoas com sistema imunológico comprometido.

Muita atenção tem sido vol­tada para pacientes com sintomas de fadiga, fa­ringite, disfunções cognitivas que duram mais de um ano e que tenham um aumento na circu­lação de anticorpos do Epstein-Barr. Tem sido então, atribuído ao vírus de Epstein-Barr, isola­do a partir de 1985 no Centro Epidemiológico de Atlanta. Muitas das fadigas severas crônicas com mais de um ano de duração, fraqueza, mal-estar geral, febrícula, inflamação da laringe, adenopatia sensível, alteração da memória, dis­túrbio da atenção, da concentração, estado de­pressivo com ausência de anomalias maiores ao exame clínico assim como laboratoriais, estado febril entre 37,5 e 38,6 graus, fraqueza muscu­lar, mialgias, fadiga prolongada e generalizada após exercícios, cefalalgias, irritabilidade, altera­ções do sono etc.

Através da combinação de um complexo de sintomas não específicos, com alto nível de an­ticorpos para o vírus de Epstein-Barr em grupos sintomáticos comparados aos grupos-controle pode-se chegar à conclusão de que existe uma síndrome virótica crônica de Epstein-Barr. No entanto, é preciso dizer que existiu uma substancial superposição nos níveis de anticor­pos encontrados nestes dois grupos estudados. Além disso, deve-se ressaltar que anticorpos pa­ra antígenos precoces podem persistir, inclusive por muitos anos em alguns pacientes com infecção por mononucleose não-complicada.

Acrescenta-se também que não há evidência para a ocorrência do aumen­to da replicação do vírus ou de defeitos na imu­nidade celular na síndrome crônica pelo vírus de Epstein-Barr. Muitos autores concluem que em vista da natureza não-específica dos sintomas, várias dúvidas têm surgido sobre o papel cau­sal do vírus (Strauss & cols., 1985; Holmes & cols., 1988). O fato destas doenças obscuras causa­rem tantos sintomas não-específicos levou à re­comendação de considerar estes quadros co­mo uma Síndrome de Fadiga Crônica [Primária] (Holmes, 1988) que pode ter como base (apesar de como já citado, não existirem evidências concretas) uma replicação ativa do vírus. O que é mais pro­vável é que com o tempo esta síndrome prove ter causas múltiplas somáticas e psicossomá­ticas (Jwartz, M., 1988).

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