Vol LV, suppl. VII, 72 sectio d 2000 Zakład Pielęgniarstwa Internistycznego z Pracownią Pielęgniarstwa Onkologicznego

UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA

LUBLIN - POLONIA

VOL.LV, suppl. VII, 72 SECTIO D 2000

Zakład Pielęgniarstwa Internistycznego z Pracownią Pielęgniarstwa Onkologicznego

Wydziału Pielęgniarstwa i Nauk o Zdrowiu Akademii Medycznej w Lublinie

Internal Medicine Nursing Department with Oncological Nursing Department

Jadwiga Daniluk

Etiopathogenesis of alcohol liver disease

Alkohol działa na organizm ludzki na dwóch różnych poziomach:

1. 
   Wywiera wpływ na wchłanianie i prawidłowe przemiany metaboliczne oraz na gromadzenie substancji zapasowych.
   
2. 
   Powoduje supresję układu immunologicznego a szczególnie mechanizmów nieswoistej odporności organizmu.
   

Najważniejszym narządem metabolizującym alkohol jest wątroba. Niewielka ilość alkoholu metabolizowana jest w żołądku przy udziale dehydrogenazy alkoholowej (ADH) i dehydrogenezy aldehydowej (ALDH).

Aktywność dehydrogenazy alkoholowej żołądkowej zależy od stężenia spożywanego alkoholu. Napoje alkoholowe niskoprocentowe wypijane z posiłkiem w mniejszym stopniu metabolizowane są w żołądku i powodują wówczas wyższy poziom alkoholu we krwi w porównaniu z napojami alkoholowymi bardziej stężonymi [2].

Metabolizm etanolu odgrywa zasadniczą rolę w jego eliminacji z ustroju. W niewielkich ilościach około 2% jest on wydalany z moczem, 2% z powietrzem wydechowym i około 1% przez parowanie niewidoczne. Procentowy udział poszczególnych dróg wydalania jest różny i zależny od stężenia alkoholu we krwi.

Wątroba jako podstawowy narząd biorący udział w metabolizmie alkoholu, najbardziej narażona jest na toksyczne jego działanie [3, 4, 5].

Utlenianie alkoholu etylowego w wątrobie odbywa się trzema szlakami metabolicznymi przy udziale trzech enzymów zlokalizowanych w różnych strukturach komórki wątrobowej [6, 7] (rycina 1).

Etanol

CYP2E1 NAD

Aldehyd octowy

NADH

Kwas octowy

Ryc. 1. Metabolizm etanolu w hepatocytach

• 
  Najważniejszym enzymem jest dehydrogenaza alkoholowa (ADH) – obecna w cytosolu.
  
• 
  Drugim układem enzymotycznym jest mikrosomalny system utleniania alkoholu (MEOS – Microsomal Ethanol Oxidizing System) zlokalizowany w siateczce endoplazmatycznej.
  
• 
  Enzymem trzeciego szlaku jest katalaza, zawarta w peroksysomach.
  

Dotychczas stwierdzono obecność in vivo sześciu izoenzymów ADH, które różnią się od siebie sekwencją aminokwasów w cząsteczce, właściwościami kinetycznymi i rozmieszczeniem w organizmie [8].

Szybkość metabolizmu alkoholu zależy od aktywności układów enzymatycznych. W przypadku dostarczenia dużej ilości alkoholu lub w uszkodzeniu wątroby podczas utleniania przy udziale ADH, powstaje nadmiar zredukowanej postaci NADH. Zmiana stosunku NADH/NAD powoduje zaburzenie równowagi oksydo-redukcyjnej, a tym samym inicjuje powstanie stresu oksydacyjnego ( rycina 2).

Alokohol

ADH

NADH/NAD
aldehyd octowy

Drugim układem enzymatycznym zaangażowanym w utlenianie alkoholu jest MEOS związany z siateczką endoplazmatyczną.

Utlenianie alkoholu przy pomocy MEOS przedstawiono na rycinie 3.

Alkohol

M
NADPH, O₂

reduktaza NADPH

cytochromu C

izocytrynian

dehydrogenaza

izocytrynianowa
EOS

Ryc. 3. Utlenianie alkoholu przy pomocy MEOS

Układ enzymatyczny MEOS różni się od ADH ni tylko lokalizacją. ADH do utleniania wymaga tylko NAD, natomiast MEOS wymaga wielu innych enzymów” NADPH, O₂, reduktazy NADPH cytochromu C, izocytrynianu, dehydrogenazy izocytrynianowej.

Najważniejszym enzymem tego szlaku metabolicznego jest izoenzym cytochromu P-450 (CYP2E1). W wyniku utleniania alkoholu przy pomocy MEOS powstaje nie tylko aldehyd octowy, lecz także wolne rodniki (rodnik hydroksyetylowy). Powstanie tego rodnika jest wynikiem indukowania przez alkohol CYP2E1. Autorzy Mi & J MakhM i Lieber CS stwierdzili, że polienylofosfatylidylocholina (PPC) hamuje aktywację przez alkohol CYP2E1 [9].

Utlenianie alkoholu przy udziale ADH odbywa się głównie przy niskich jego stężeniach we krwi, natomiast układ MEOS szczyt swego działania wykazuje przy stężeniu alkoholu we krwi wynoszący 108,5 mM/l. Dehydrogenaza alkoholowa wykazuje stały poziom aktywności, niezależny od ilości spożywanego alkoholu, natomiast aktywność MEOS wzrasta w następstwie długotrwałego nadużywania.

Udział trzeciego enzymu – katalazy, w metabolizmie alkoholu jest niewielki. Głównym produktem utleniania alkoholu o szlaku metabolicznego jest aldehyd octowy. Wykazuje on 10-krotnie wyższą toksyczność od etanolu. Powstały aldehyd octowy ulega dalszemu metabolizmowi w wątrobie, przy udziale mitochondrialnej dehydrogenazy aldehydowej (ALDH). Z utlenionego aldehydu octowego powstaje kwas octowy, który uwolniony do krwiobiegu ulega rozpadowi na CO₂ i H₂O. Dehydrogenaza aldehydowa występuje w hepatocytach w formie kilku izoenzymów o różnym powinowactwie do aldehydu octowego. Zasadniczą rolę w utlenianiu aldehydu octowego do kwasu octowego odgrywa ALDH1 – mitochondrialna. Natomiast forma cytoplazmatyczna ALDH2 wykazuje niższe powinowactwo do aldehydu octowego niż ALDH1. W krajach azjatyckich spotyka się genetycznie uwarunkowany defek ALDH1. Cecha ta w połączeniu z nadaktywną formą ADH powoduje powstanie toksycznych stężeń aldehydu octowego, nawet po spożyciu niewielkiej ilości alkoholu. Utlenianie alkoholu nie podlega żadnym mechanizmom regulacyjnym. Nie może on być magazynowany ani w wątrobie, ani w innych narządach. Utlenianie przebiega aż do wyczerpania substraktu (alkoholu) ze stałą szybkością ograniczoną jedynie aktywnością ADH i ALDH, aktywnością MEOS oraz występowaniem Swift Increase in Alcohol Metabolism (SIAM) – uwarunkowanego genetycznie szybkiego wzrostu metabolizmu alkoholu.

Jak już wspomniano wątroba odgrywając dominującą rolę w metabolizmie alkoholu, jest najbardziej narażona na jego toksyczne działanie [10, 11, 12]. Sam alkohol nie jest związkiem toksycznym. Jest nawet antyoksydantem. Jako związek prosty szybko przekształca się w energię, dostarczając jednak tylko „pustych kalorii”. Toksyczny jest natomiast jego metabolit aldehyd octowy.

Dotychczas poznano wiele mechanizmów powodujących uszkodzenie wątroby przez etanol. Istnieje jednak nada wiele znaków zapytania odnośnie etipatogenezy alkoholowej choroby wątroby. Brak jest między innymi jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, dlaczego tylko 15-20% przewlekle nadużywających alkohol rozwija się alkoholowe zapalenie lub marskość wątroby i dlaczego 4 z 5 przewlekle nadużywających alkohol „toleruje” przez lata ciągłą obecność alkoholu w organizmie.

Przewlekłe nadużywanie alkoholu powoduje rozwój alkoholowej wątroby (ALD – Alcohol Liver Disease). Mianem tym określa się różne stadia alkoholowego uszkodzenia wątroby:

1. 
   alkoholowe stłuszczenie wątroby
   
2. 
   wczesne włóknienie
   
3. 
   alkoholowe zapalenie wątroby
   
4. 
   marskość alkoholowa wątroby.
   

Tab. 1. Czynniki sprzyjające rozwojowi ALD

• 
  płeć
  
• 
  sposób odżywiania
  
• 
  czynniki genetyczne
  
• 
  zakażenie HBV, HCV
  
• 
  zaburzenia immunologiczne
  
• 
  czasokres i ilość spożywanego alkoholu
  

Większą skłonność do rozwoju ALD wykazują kobiety, co jest wynikiem niższej aktywności żołądkowej dehydrogenazy alkoholowej u kobiet niż u mężczyzn. Zależność ta od płci jest większa u osób poniżej 50 roku życia. U osób starszych różnica aktywności enzymu związana z płcią zanika. We wstępnych badaniach klinicznych istotną rolę w rozwoju ALD przypisywano niedożywieniu. Badania ostatnich lat wykazały, że otyłość jest dużym czynnikiem ryzyka rozwoju ALD [13]. U ludzi otyłych spożywających nadmiernie alkohol występuje 2 – 3-krotnie wyższe ryzyko rozwoju ALD niż u ludzi bez nadwagi. Można to wyjaśnić zwiększoną aktywnością systemu mikrosomalnego, który jest indukowany także u ludzi otyłych, a w patologii ALD odgrywa istotną rolę. Spożywanie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych łącznie ze spożywaniem alkoholu zwiększa uszkodzenie wątroby u szczurów. Wykonano także zależność rozwoju ALD od genetycznego polimorfizmu dehydrogenazy alkoholowej. Wykazano, że dobry żołądkowy „metabolizm pierwszego przejścia” zmniejsza ujemny wpływ alkoholu na wątrobę. Żołądkowe utlenianie etanolu może wyjaśnić obniżoną dostępność biologiczną przyjętego doustnie alkoholu w porównaniu z biodostępnością takiej samej ilości alkoholu podanej dożylnie. Czynnikiem predysponującym do rozwoju ALD u ludzi przewlekle nadużywających alkohol jest zakażenie wirusami hepatotropowymi, szczególnie HBV i HCV [13, 14]. Wpływ zaburzeń immunologicznych na rozwój ALD przedstawiony zostanie w następnej pracy.

W rozwoju ALD poza czynnikami sprzyjającymi bierze udział wiele innych czynników. Podczas utleniania alkoholu przy udziale ADH i MEOS powstaje nie tylko aldehyd octowy lecz także wolne rodniki [15]. U ludzi przewlekle nadużywających alkohol występuje generacja dużych ilości wolnych rodników tlenowych. W hepatocytach stwierdza się wówczas znaczny wzrost aktywności enzymów zaangażowanych w neutralizację wolnych rodników tlenowych.

Tabela 2. Główne przeciwutleniacze i układy przeciwutleniające ustroju

Aktywność ta wraz z postępem choroby spada. Zaburzona równowaga między wewnątrzkomórkowym formowaniem wolnych rodników tlenowych aa procesami antyoksydacyjnymi warunkuje powstanie stresu oksydacyjnego. Następstwa stresu oksydacyjnego przedstawiono w tabeli 3.

Tab. 3. Następstwa stresu oksydacyjnego w ALD

• 
  obniżony poziom glutationu
  
• 
  obniżenie ATP
  
• 
  zwiększona aktywność SOD
  
• 
  zmniejszona aktywność peroksydazy glutationowej
  
• 
  zmniejszona aktywność katalazy
  

Wolne rodniki tlenowe wykazują toksyczne działanie na lipidy błon komórkowych powodując ich peroksydację. Następstwa peroksydacji lipidów przedstawia rycina 4.

Peroksydacja lipidów doprowadza do uszkodzenia błon komórkowych, poprzez zmianę składu fosfolipidów błonowych spowodowanych głównie niedoborem fosfatydylocholiny. Powstałe w wyniku peroksydacji lipidów zmiany strukturalne hebatocyta zapoczątkowują zaprogramowaną śmierć hepatocyta – apoptozę [16]. Integralność każdej komórki jest uwarunkowana istnieniem czterech systemów wewnątrzkomórkowych:

• 
  system oddychania tlenowego
  
• 
  system funkcjonowania błon komórkowych
  
• 
  system enzymów i białek strukturalnych
  
• 
  system naprawy aparatu genetycznego.
  

• 
  indukcja cytochromu CYP2E1
  
• 
  podwyższony poziom żelaza w wątrobie
  
• 
  zwiększona aktywność TNF_α oraz zwiększona ekspresja receptora TNF na hepatocytach
  
• 
  zwiększona ekspresja receptora CD95 i ekspresja liganda dla CD95. Ligandy dla receptora CD 95 posiadają cytotoksyczne limfocyty T (Tc).
  

Molekularny mechanizm apoptozy wywołany jest przez aktywację receptorów błonowych i nadrodziny receptorów TNF [17].

Nadrodzinę receptorów TNF tworzy kilkanaście białek, w tym co najmniej sześć z nich może uczestniczyć w procesie apoptozy. Ligandami receptorów Fas i TNF-R są cytokiny: Fas-L (CD95-L) i TNF oraz białka błonowe zakotwiczone n-końcem w błonie komórkowej. Zaktywowane receptory błonowe z nadrodziny TNF oddziaływują poprzez specyficzne białka adaptorowe z proteazami cysteinowymi – kaspazami. Podstawowym czynnikiem decydującym o roli kaspaz w apoptopzie jest ich zdolność do przeprowadzenia proteolizy bardzo różnych strukturalnie i funkcjonalnie białek. Molekularny mechanizm apoptozy przedstawiono na ryc. 5.

Ryc. 5. Molekularny mechanizm apoptozy w ALD

Drugim mechanizmem prowadzącym do uszkodzenia wątroby u ludzi przewlekle nadużywających alkohol jest niedotlenienie centralnej części zrazika. Jest ono spowodowane indukcją mikrosomalnego utleniania przy udziale CYP2E1. W czasie metabolizmu etanolu do aktywacji CYP2E1 zwiększa się zużycie tlenu, powodując jednocześnie niedotlenienie komórki wątrobowej. Skutkiem wewnątrzkomórkowego niedotlenienia jest martwica hepatocytów.

U chorych z marskością alkoholową wątroby, którzy zaprzestali pić alkohol, radykalną metoda leczenia jest przeszczep wątroby.

Piśmiennictwo

1. 
   Kostowski W.: Podstawowe mechanizmy tolerancji i zależności alkoholowej. Praca zbiorowa pod redakcją Kostowskiego i Walda: „Działanie biologiczne alkoholu etylowego”. PWN, Warszawa 1991, 36-71.
   
2. 
   Bosron W.F., Li T.K.: Catalytic properties of human liver alcohol dehydrogenase isoenzymes. Enzyme, 1987, 37, 19-28.
   
3. 
   Fleming K., McGee J.: Alcohol induced liver disease. J. Clin. Pathol., 1984, 37, 721-733.
   
4. 
   Laskus T., Lupa E., Ślusarczyk J.: Uszkodzenia wątroby u osób nadużywających alkoholu. Post. Hig. Med. Dośw., 1991, 6, 509-526.
   
5. 
   Lieber C. S.: Alcohol and the liver: 1994 update. Gastroenerol., 1994, 106, 1085-1105.
   
6. 
   Kitson K. E.: Ethanol and acetaldehyde metabolism: past, present and future. Alcohol Clin Exp Res 1996; 20: 82A.
   
7. 
   Bidziński A.: Przemiany metaboliczne alkoholu etylowego. Praca zbiorowa pod redakcją Kostowskiego i Walda, „Działania biologiczne alkoholu etylowego”. PWN Warszawa 1991, 22-35.
   
8. 
   Amon R., Degli Esposti S., Zem M.A.: Molecular biological aspects of alcoholinduced liver disease. Alcohol. Clin. Exp. Res., 1995, 19, 247-256.
   
9. 
   Mi L.J., Mak k.m., Lieber C.S.: Attenuation off alcohol-induced apoptosis of hepatocytes in rat livers by polyenylphosphatidylcholine (PPC). Alcohol Clin. Exp. Res. 2000 Feb; 24 (2): 207-12.
   
10. 
    Kai O. Lindros: Alcoholic liver disease: pathological aspects. J. Hepatol., 23 (suppl.), 7-15.
    
11. 
    Lieber C.s., Carli L.M.:New pathway at ethanol metabolism in liver. Gastroenterology, 59, 930-937.
    
12. 
    Lieber C.S.: Alcohol and the liver: 1994 update. Gastroenterol., 1994, 106, 1085-1105.
    
13. 
    Bunout D.: Nutritional and metabolic effects of alcoholism: their relationship with alcoholic liver disease. Nutrition Vol. 15, Nos. 7/8, 1999; 583-589.
    
14. 
    Takase S., Tsutsumi M., Kawahara h., takada N., Takada A.: The Alcohol-Altered Liver Membrane Antibody and Hepatitis C Virus Infection in the Progression of Alcoholic Liver Disease. Hepatology 1993, 17:9-13.
    
15. 
    Lieber C.S.: Ethanol Metabolism, Cirrhosis and Alcoholism. Clin., Chim. Acta., 1997, 257, 59-84.
    
16. 
    Nanji, A.A.: Apoptosis and alcoholic liver disease. Seminars in liver disease Vol. 18, No. 2, 1998, 187-190.
    
17. 
    Patel T., Roberts L.R., Jones B.A., Gores G.J.: Dysregulation of apoptosis as a mechanism of liver disease: an overview. Seminars in liver disease Vol. 18, No. 2, 1998, 105-112.
    
18. 
    Schiller-Perez A., Gonzales San Martin F.: placebo-controlled study with Polyunsaturated Phosphatidylcholine in Alcoholic steatosis off the Liver. Medwelt, 1985, 36: 517-521.
    
19. 
    Zoorob R. J., Cender D.: A different look at corticosteroids. Am Fam Phys 1998, 58 (2):443-50.
    
20. 
    Akriviadis E., Botla R., Briggs W., Han S., Reynolds T., Shakil O.: Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000, 119 (6): 1637-48.
    

Streszczenie

Przewlekłe nadużywanie alkoholu powoduje rozwój alkoholowej choroby wątroby (ALD). Wątroba jest szczególnie narażona na toksyczne działanie alkoholu, ponieważ jest głównym miejscem jego utleniania. Utlenianie alkoholu w wątrobie odbywa się przy udziale trzech enzymów. Najważniejszym jest dehedrogenaza alkoholowa (ADH) oraz mikrosomalny system utleniania (MEOS). W trakcie utleniania etanolu dochodzi do powstania stresu oksydacyjnego. Powstałe w wyniku stresu oksydacyjnego wolne rodniki wywołują peroksydację lipidów a następnie apoptozę. Drugim mechanizmem uszkodzenia hepatocytów przez alkohol jest martwica komórki wątrobowej, lokalizująca się głównie w centralnej strefie zrazika. W leczeniu ALD najbardziej skuteczną metodą jest abstynencja.

Alcohol liver disease is caused by chronic alcohol abuse. Since the liver is the main place of alcohol oxidation it is especially sensitive to alcohol toxic effects. Alcohol oxidation in the liver can be curried out by three enzymes. The two most important of them are alcohol dehydrogenase (ADH) and microsomal ethanol oxidizing system (MEOS). In the course of alcohol oxidation oxidative stress can take place. Synthetized under the conditions of oxidative stress, free radicals are responsible for lipids peroxidation and apoptosis. The other mechanism of alcohol induced liver injury is liver cells necrosis which is mainly localised in the central lobular zone. The most effective treatment or the alcohol liver disease is abstinance