Конкурс за једног доцента за ужу научну област Биологија ћелија и ткива на Катедри за биологију ћелија и ткива у Институту за зоологију

цитирано у:

(14) Markelic, M., Velickovic, K., Golic, I., Klepal, W., Otasevic, V., Stancic, A., Jankovic, A., Vucetic, M., Buzadzic, B., Korac, B., Korac, A. (2013) The origin of lipofuscin in brown adipocytes of hyperinsulinaemic rats: the role of lipid peroxidation and iron. Histol. Histopath. 28, 493-503. (M22)
Koko, V., Todorović, V., Varagić, J., Micev, M., Korać, A., Bajčetić, M., Čakić-Milošević, M., Nedeljković, M. and Drndarević, N. (1998) Gastrin-producing G-cells after chronic ethanol and low-protein nutrition. Indian J. Exp. Biol. 36, 1093-1101.

цитирано у:

(16) Todorović, V., Koko, V., Budeč, M., Mićić, M., Micev, M., Pavlović, M., Vignjević, S., Drndarević, N. and Mitrović, O. (2008) G cells and gastrin in chronic alcohol-treated rats. Alcohol 42, 37-45. (M21)

цитирано у:

(18) Manojlović-Stojanoski, M., Ristić, N., Singh, S., Milošević, V. (2015) Antenatal treatment with glucocorticoids and the hypotalamic-pituitary-adrenal axis. Journal of Medical Biochemistry 33, 307-316. (M23)

(19) Karpac, J., Kern, A., Hochgeschwender, U. (2007) Pro-opiomelanocortin peptides and the adrenal gland. Mol. Cell. Endocrino. 265-266 (SUPPL.), 29-33. (M22)

(20) Karpac, J., Ostwald, D., Bui, S., Hunnewell, P., Shankar, M., Hochgeschwender, U. (2005) Development, maintenance, and function of the adrenal gland in early postnatal proopiomelanocortin-null mutant mice. Endocrinology 146, 2555-2562. (M21)

(21) Stojanoski, M.M., Nestorović, N., Filipović, B., Milošević, V. (2004) ACTH-producing cells of 21-day-old rat fetuses after maternal dexamethasone exposure. Acta Histochem. 106, 199-205. (M23)

(22) Nestorović, N., Lovren, M., Sekulić, M., Negić, N., Šošić-Jurjević, B., Filipović, B., Milošević, V. (2004) Chronic somatostatin treatment affects pituitary gonadotrophs, ovaries and onset of puberty in rats. Life Sci. 74, 1359-1373. (M22)

(23) Tucker, G.R (2002) Adrenocorticotropic hormone in the aetiology and regression of neuroblastoma. Med. Hypotheses 59, 117-128. (M23)

(24) Page, K.C., Sottas, C.M., Hardy, M.P. (2001) Prenatal exposure to dexamethasone alters leydig cell steroidogenic capacity in immature and adult rats. Journal of Andrology 22, 973-980. (M21)

(25) Ogueh, O., Johnson, M.R. (2000) The metabolic effect of antenatal corticosteroid therapy. Hum. Reprod. Update 6, 169-176. (M21)

(26) Lesage, J., Bernet, F., Montel, V., Dutriez-Casteloot, I., Dupouy, J.P. (2000) Influence of morphine treatment in pregnant rats on the mineralocorticoid activity of the adrenals in their neonates. Life Sciences 66, 1197-1211. (M22)
Cakic-Milosevic, M., Korać, A., Davidović, V. (2004) Methimazole-induced hypothyroidism in rats: Effects on body weight and histological characteristics of thyroid gland. Yugoslav Med. Biochem. 23, 143-147

цитирано у:

(27) Ahmed, O.M., Gabar, M.A., Ali, T.M. (2012)  Impacts of the coexistence of diabetes and hypothyroidism on body weight gain, leptin and various metabolic aspects in albino rats. J. Diabetes Complicat. 26, 491-500. (M23)
Petrovic-Kosanovic D., Velickovic K., Koko V., Jasnic N., Cvijic G., Cakic-Milosevic M. (2012) Effect of acute heat stress on rat adrenal cortex - a morphological and ultrastructural study Central European Journal of Biology 7, 611-619

цитирано у:

(28) Vásquez, B., Sandoval, C., Sanhueza, C., Silva, J., del Sol, M. (2013) Effects of early and late adverse experiences in morphometric and stereological characteristics of the adrenal gland of sprague Dawley rats subjected to stress during adulthood. International Journal of Morphology 31, 15-22. (nema kategoriju)

Čakić-Milošević, M., Korać, A., Ukropina, M. (2008) Autophagy of mitochondria in brown adipocytes of chemically thyroidectomised rats. 14^th Electron Microscopy Congress, Aachen, Germany, September 1-5, 2008. p. 113 -114

цитирано у:

(29) Bagchi, M., Kim, L. A., Boucher, J., Walshe, T. E., Kahn, C. R. and D'Amore, P. A. (2013) Vascular endothelial growth factor is important for brown adipose tissue development and maintenance. FASEB J. 27, 3257-3271. (M21)
Kalafatić, D., Plećaš, B., Hristić, M., Manojlović-Stojanoski, M. and Čakić, M. (2000) The effects of repeated dexamethasone treatment of pregnant rats on the adrenocorticotropin plasma concentration and ACTH-cells in their offspring during the perinatal period. Arch. Biol. Sci. Belgrade, 52, 159-164.

цитирано у:

(30) Stojanoski, M.M., Nestorović, N., Negić, N., Filipović, B., Šošić-Jurjević, B., Milošević, V., Sekulić, M. (2006) The pituitary-adrenal axis of fetal rats after maternal dexamethasone treatment. Anatomy and Embryology 211, 61-69. (nema kategoriju)
Радови цитирани у монографији из области

Koko V., Todorović V., Nikolić J. A., Glišić R., Čakić M., Lačković V., Petronijević Lj., Stojković M., Varagić J., Janić B., Radovanović J., Laban A. (1995) Rat pancreatic B-cells after chronic alcohol feeding. A morphometric and fine structural study. Histol. Histopathol. 10: 325-337.

(31) Phflitzer RH, Schneider A (2006) Treatment of alcoholic pancreatitis. In: Alcohol and the gastrointestinal tract. By Singer MV, Brenner DA (editors). Karger, 2006. pp. 139-160.

(32) Dr Vukosava Davidović: Mrko masno tkivo: metabolički pufer, Biološki fakultet, Univerzitet u Beogradu, 1-110, 2002.

(33) Dr Vukosava Davidović: Mrko masno tkivo: metabolički pufer, Biološki fakultet, Univerzitet u Beogradu, 1-110, 2002.

(34) Dr Vukosava Davidović: Mrko masno tkivo: metabolički pufer, Biološki fakultet, Univerzitet u Beogradu, 1-110, 2002.

цитирано у:

(35) Pribac, G., Craciun, C., Szoke-Nagy, T., Simeoni, I., Lang, C., Rosioru, C., Czapar, M., Ardelean, A. (2011) Comparative ultrastructural study of pancreatic beta cells from diabetic rats treated with fenugreek seed flour or ganoderma flour. Ann. Rom. Soc. Cell Biol.16, 62-80.

(36) Razvodovsky, Yu. E. (2006) Aggregate level association between alcohol and diabetes mellitus mortality rate [El efecto de agregación entre el consumo de alcohol y la tasa de mortalidad por diabetes mellitus] Adicciones 18, 275-282.

(37) Sun, X.F. (2005) Relationship between alcohol consumer and diabetes World Chinese Journal of Digestology 13, 290-293.

Koko, V., Todorović, V., Varagić, J., Micev, M., Korać, A., Bajčetić, M., Čakić-Milošević, M., Nedeljković, M. and Drndarević, N. (1998) Gastrin-producing G-cells after chronic ethanol and low-protein nutrition. Indian J. Exp. Biol. 36: 1093-1101.

цитирано у:

(38) Sokic-Milutinovic, A., Todorovic, V., Milosavljevic, T., Micev, M., Drndarevic, N., Mitrovic, O. (2005) Gastrin and antral G cells in course of Helicobacter pylori eradication: Six months follow up study World J. Gastroentero. 11, pp. 4140-4147.

Cakic-Milosevic, M., Korać, A., Davidović, V. (2004) Methimazole-induced hypothyroidism in rats: Effects on body weight and histological characteristics of thyroid gland
Yugoslav Med. Biochem. 23, pp. 143-147

цитирано у:

(39) Elkalawy, S.A.M., Abo-Elnour, R.K., El Deeb, D.F., Yousry, M.M. (2013) Histological and immunohistochemical study of the effect of experimentally induced hypothyroidism on the thyroid gland and bone of male albino rats. Egypt. J. Histol. 36, 92-102.

(40) Selim, A.O., Abd El-Haleem, M.R., Ibrahim, I.H.(2012) Effect of sodium fluoride on the thyroid gland of growing male albino rats: Histological and biochemical study. Egypt. J. Histol. 35, 470-482.

(41) Hayat NQ, Tahir M, Munir B, Sami W (2010) Effect of methimazole-induced hypothyroidism on histological characteristics of parotid gland of albino rat. J Ayub. Med. Coll. Abbottabad 22-27.

Ukropina, M., Glišić, R., Veličković, K., Markelić, M., Golić, I.,  Čakić-Milošević, M., Koko, V. (2012) Effects of methimazole-induced hypothyroidism on immunohistochemical, stereomorphometric and some ultrastructural characteristics of pancreatic β-cells. Arch. Biol. Sci. Belgrade 64, 943-952.

цитирано у:

(42)  Mohammed Ali, M.H. , Saleh, H.A. , Farghaly, L.M. (2013) Role of thyroxin versus Brewer's yeast supplementation in amelioration of pancreatic alterations induced by hypothyroidism in adult male albino rats. Egypt. J. Histol. 36, 918-930.



Д. Приказ радова
На основу увида у библиографију, констатујемо да се др Маја Чакић-Милошевић од самог почетка определила за изучавање промена структуре ћелија и ткива као основа прилагођавања њихове функције физиолошким и измењеним стањима. Радови које је др Маја Чакић-Милошевић публиковала до данас, могу се према објекту истраживања сврстати у неколико група:
1. Истраживања ендокриних и егзокриних жлезда (панкреас, хипофиза, надбубрежнe жлездe и тиреоидеа) и ћелија (желудац, црево) пацова
Почеци научно-истраживачког рада др Маје Чакић-Милошевић били су везани за изучавање структурних промена појединих делова гастроинтестиналног тракта под утицајем измењеног режима исхране. Први експериментални модел чинили су пацови Wistar соја који су током више месеци конзумирали алкохол, чиме су доведени у стање хроничне алкохолисаности (1, 7, 8, 35, 38, 52, 54). Резултати ових радова показали су да је примењени третман довео до квантитативних промена ендокриног панкреаса - смањења укупног волумена Лангерхансових острваца, смањења величине α- и β-ћелија, али и до промене ултраструктуре ових ћелија, и то на нивоу нуклеуса, ендоплазминог ретикулума и гранула. Како је сугерисано, промене, које су иначе, израженије на β-ћелијама, могу бити у основи дисфункције ендокриног панкреаса у хроничном алкохолизму.
Хистолошке промене егзокриног панкреаса пацова испитиване су у условима дијете која је садржала различите нивое сунцокретовог уља (6). После шестомесечног третмана током кога је дијета пацова у експерименталним групама била обогаћена са 5%, односно 20% сунцокретовог уља, у оквиру егзокрине компоненте панкреаса уочени су бројни ацинуси са великим или малим вакуолама које су, како је потврђено електронском микроскопијом, представљале типичне аутофагне вакуоле. Присутни су били и знаци појачане егзокрине секреције. Поред тога, раст третираних животиња био је успорен, што је било праћено паралелним смањењем тежине њиховог панкреаса. Волуменска густина интерстицијума била је повећана, што је указало на појаву едема, док су услед насталог притиска крвни судови били сужени. Примењени третман је довео и до смањења броја ацинуса по јединици површине, смањења њиховог дијаметра, као и дијаметра нуклеуса ацинусних ћелија. Описане промене запажене су без обзира на ниво унетих липида. Закључено је да дијета са повишеним садржајем липида доводи до хиперактивације ацинусних ћелија панкреаса и у неким регионима до благе форме акутног панкреатитиса.

У радовима под редним бројем 15 и 29 изучаван је ефекат системског хипотиреоидизма на одређене имунохистохемијске, стереолошке и ултраструктурне одлике β-ћелија панкреаса пацова. Уочено је да дефицит тиреоидних хормона утиче на смањење површине β-ћелија, уз јачу инсулин-позитивну реакцију и тенденцију повећања броја β-ћелија. Дефицит тиреоидних хормона доводи и до смањења бројности PDX1-имунопозитивних функционалних β-ћелија. У исто време, у цитоплазми β-ћелија хипотиреоидних животиња регистровано је присуство већег броја незрелих секретних гранула. Закључује се да је примењени третман превасходно утицао на смањење секретне активности β-ћелија, а да се очување нормоинсулинемије може приписати, бар делимично, присуству ретких ћелија које поред гранула типичних за α-ћелије поседују и грануле карактеристичне за β-ћелије, тј. које поред глукагона експримирају и инсулин.

Ефекат исхране обогаћене сахарозом на панкреас пацова изучаван је у радовима под редним бројем 32 и 33. Након тронедељног третмана, инсулин позитивне ћелије уочене су не само у оквиру централних региона Лангерхансових острваца, већ и дисперговане међу егзокриним ћелијама. Присуство PDX1 протеина, активатора транскрипције гена за инсулин, у дистинктној популацији двоједарних ацинусних ћелија говори у прилог могућој трансдиференцијацији егзокриних у ендокрине ћелије панкреаса у условима повећаног уноса угљених хидрата, а зарад очувања нормогликемије.

У радовима под редним бр. 3 и 36, испитиван је утицај хроничног уноса етанола, самог или у комбинацији са нископротеинском дијетом, на желудачну мукозу. Нађено је да конзумирање алкохола доводи до пораста висине пилорусне мукозе и на повећање митотичке активности и у пилорусу и у фундусу. Број G-ћелија је значајно смањен без обзира на ниво протеина у дијети. Запреминска густина G-ћелија значајно се смањује код алкохолисаних пацова али се површина обриса и ћелија и њихових нуклеуса повећава. Испитивана је и промена заступљености других ендокриних ћелија (ECL-, D- и EC-) у зависности од услова експеримента и утврђено је да алкохол утиче на смањење броја ECL- и D-ћелија, да нископротеинска дијета доводи до пораста броја EC-ћелија, али и да постоји комбиновано деловање оба фактора на смањење броја D-ћелија. На морфолошком плану, код животиња које су конзумирале алкохол, без обзира на заступљеност протеина у исхрани, у цитоплазми су запажене бледе грануле. У свим групама под третманом био је повећан дијаметар гранула у G-ћелијама.

У радовима под редним бројем 5 и 51 изучава се дејство дексаметазона на интестиналну мукозу пацова, конкретно на ћелије које продукују хормон холецистокинин. У овим условима пацови развијају дијабетес, при чему између осталог долази до појаве хиперактивних холецистокининских ћелија у којима се уочава мали број секретних гранула и дилатиран гранулисани ендоплазмин ретикулум, што говори о компензаторној активности ових ћелија у дијабетогеним условима.
У оквиру ендокриног система, поред ендокриног панкреаса, др Маја Чакић-Милошевић бавила се и изучавањем структурних промена хипофизе, надбубрежних жлезда и тиреоидее.

Радови бр. 4, 44 и 46 приказују резултате деловања дексаметазона на хипофизу гравидних женки пацова и хипофизу и надбубрежне жлезде њихових потомака. У хипофизи гравидних женки присутан је велики број хипертрофисаних пролактинских ћелија са цитолошким знацима активне секреције. За пролактинске ћелије негравидних женки третираних дексаметазоном карактеристично је нагомилавање секретних гранула, док се структура пролактинских ћелија гравидних женки третираних дексаметазоном мења у правцу дилатације и дегранулације ендоплазминог ретикулума, смањења густине секретних гранула, дилатације перинуклеусне цистерне и увећања количине хетерохроматина. Ове промене указују на улогу адренокортикотропног хормона и глукокортикоида у синтези и секрецији пролактина. Третирање гравидних женки дексаметазоном утиче на постнатални развој адреналне медуле потомака. Долази до смањења укупне запремине адреналног хромафиног ткива и редукције броја хромафиних ћелија, уз смањење пролиферативне активности. Ове промене праћене су редукцијом садржаја адреналина у надбубрежним жлездама потомака. Према томе, присуство вишка глукокортикоида код женки током гравидитета има јак инхибиторни ефекат на адреналну медулу код потомака. Поред тога, третман гравидних женки дексаметазоном супримирао је диференцирање адренокортикотропних ћелија у хипофизи фетуса и снизио ниво адренокортико-тропног хормона и кортизола у плазми фетуса и потомака.

Ефекти акутног топлотног стреса на надбубрежну жлезду пацова изучавани су у радовима под редним бројем 13-14, 16-17, 30 и 50. Хистолошком и стереолошком студијом коре надбубрежне жлезде уочено је смањење волуменске густине капсуле и zona glomerulosa, повећање волумена ћелија zone fasciculata, смањење нумеричке густине ћелија и средњег пречника крвних судова ове зоне. На ултраструктурном нивоу најупечатљивије промене евидентне су у ћелијама zona glomerulosa, где је дошло до повећања волуменске густине митохондрија и броја митохондрија по јединичној површни ћелије, смањења волуменске густине липидних тела као и броја липидних тела по јединичној површини ћелије, што се тумачи као непосредни одговор на дехидратацију. У кори надбубрежне жлезде након једночасовног топлотног стреса приметан је већи број апоптотских ћелија уз смањење броја ћелија у деоби. Имунохистохемијски, у истом ткиву детектовано је смањено присуство VIP и NPY у нервним влаканима у односу на нестресиране животиње, вероватно услед секреције ових пептида. У сржи надбубрежне жлезде исти третман довео је до смањења волуменске густине паренхима уз повећање интерстицијума, до смањења површине пресека ћелија које синтетишу адреналин, њихових нуклеуса и цитоплазме, док су исти параметри у норадреналинским ћелијама остали неизмењени.
У раду бр. 11 анализиран је ефекат системског хипотиреоидизма на хистолошке одлике тиреоидне жлезде. Смањење нивоа оба тиреоидна хормона у серуму изазвано тронедељним третманом метимазолом, довело је до смањења приноса телесне тежине третираних пацова, повећања апсолутне и релативне масе штитне жлезде и активације фоликуларног епитела.
Интересантни резултати добијени су и ултраструктурном студијом хипофизе мрмољка (47). Анализирана су атипична преостала тела у гонадотропним ћелијама pars distalis мрмољка Triturus vulgaris dalmaticus. Код мужјака доминирају светла и тамна мултитубуларна тела, уз мали број електронско-микроскопски тамних глобула, док је код јединки женског пола ситуација обрнута. Глобуле и мултитубуларна тела разматрају се као функционално повезане структуре, при чему би светла мултитубуларна тела претходила тамној форми, док би глобуле могле представљати резултат обављених литичких процеса у мултитубуларним телима. Претпостављено је да генеза мултитубуларних тела одражава аутофагне процесе повезане са периодима активности односно неактивности гонадотропних ћелија у функцији репродуктивног понашања јединки оба пола.
2. Изучавања хистолошких и цитолошких промена масног ткива у различитим експерименталним моделима
Највећи део научно-истраживачког рада др Маје Чакић-Милошевић посвећен је студирању хистолошких и ултраструктурних особености мрког масног ткива пацова, да би се оно касније проширило и на изучавање белог масног ткива, оба у контексту одржавања метаболичке хомеостазе.

У моделу третмана пацова Ca-SANDOZ-ом (12, 53, 56) у коме су пацови пили овај препарат растворен у води током 48 сати, праћене су морфолошке промене митохондрија мрког масног ткива. Резултати ултраструктурне анализе показали су да су мрки адипоцити третираних животиња смањени, да су њихове митохондрије повећане, неправилног облика и са смањеним бројем кристи. Повећан је и број митохондрија. Такође, уочени су и контакти митохондрија и ендоплазминог ретикулума који је пролиферисао. Ово удруживање може бити резултат размене јона калцијума између митохондрија и ендоплазминог ретикулума и митохондрија, и могуће је да је везано за заштиту митохондрија од бубрења и прскања. У истим експерименталним условима проучавана је и егзовезикулација еритроцита у мрком масном ткиву пацова. Материјал пореклом из еритроцита транспортује се из капилара до цитоплазме и митохондрија мрких адипоцита. У закључку се наводи да унос хемихромног материјала, односно продуката деградације хемоглобина, у мрке адипоците пацова указује на важну улогу гвожђа у физиологији мрких адипоцита, поготово у контексту његове функције молекуларног трансдуцера топлоте.

Модел системског хипотиреоидизма послужио је и за испитивање експресије лептина и TNFα у белим адипоцитима ретроперитонеалног и епидидимисног белог масног ткива пацова (40). Показана је јасна разлика у имуноекспресији и локализацији ова два важна адипокина у хипотиреоидизму.