Kapitel 1: Kulhydrat, fedtstoffer og proteiner

Mutationer – s.1005

• 
  Mutation opstår ved en mindre forandring el. oversættelse i en DNA sekvens, der lammer RNA'et el. proteinet. Idet kroppens vitale processer afhænger af proteiner, er muterede gener en stor helbredshazard. Forandringer i det centrale dogme medfører ændringer i transkription, translation og replikation, dvs. spreder sig som ringe i vandet. Det er meget lidt, man på kort sigt kan udrette for at udbedre "skader".
  

• 
  En defekt i kodesekvensen kan være passiv i en menneskealder, før den har ødelæggende effekt. fx 60 år hvorefter defekten inden for en måned har givet anledning til blodpropper. Det har givet anledning til, at firmaer forsker inden for området. Hvor man fx vil blotlægge samtlige kromosom-varianter i bestræbelserne på derved at fremstille medicin, der kan behandle enkelte nukleotider (se tidligere for definition). Omtalt som single nukleotide polymorphims el. SNP i bogen.
  

• 
  Kræftceller kan opstå pga. mutation. Og netop behandlingsformerne for kræft har pt. en ødelæggende effekt på det genetiske materiale – især kodningssekvense i DNA. Der udvikles derfor et "cell imaging technology", som gør behandlerne i stand til at udpege specifikt, hvor og hvornår nye proteiner invaderer kræftceller, og hvornår normalt-produceret proteiner forsvinder.
  

• 
  Forskere håber på at udvikle gen-terapi, der i sin enkelthed går ud at anvende peptider, der opsøger kræftinficerede blodkar og derefter få kræftcellerne til at udslette sig selv.
  

Danske noter til tekster i kompendiet

Tekst side 31-34:

• 
  Hvis CrP alene skulle levere ATP til en maksimal sprint vil der max. være ATP i 10 sek.
  
• 
  Aerob forbrænding af glykogen vil give ATP til omkring 90 min. løb ved arbejde som kræver ca. 70% af deres VO2max.
  

Aerob og anaerob stofskifte:

• 
  Den største faktor under løb er leveringen af oxygen til musklerne.
  
• 
  Kun glucose, glykogen og CrP levere ATP under anareob arbejde.
  
• 
  Under anaerob arbejde hvor der kræves en stor mængde ATP sker det ved glykogen og ikke glucose. Dette er fordiat evnen til at udvinde glucose er meget lille i forhold til glykogen.
  

Fuels and their metabolism for track events and the marathon s. 32 –

• 
  Alder
  
• 
  Fiber sammensætning af muskel
  
• 
  Føde indtag forud for præstation
  
• 
  Atletens fysiske form
  
• 
  Kvaliteten af atletens udførelse
  

I et forsøg udarbejdet med veltrænede konkurrence cykliset blev de sat til at cykle med intensiteter på 25%, 65% og 85% af deres VO2max. Følgende blev noteret:

• 
  Ved 25% VO2max blev det meste af energien, ca. 80%, taget fra fedtet.
  
• 
  Ved 65% VO2max blev glykogen det mest vigtige brændstof, men ligeledes CrP og fedt leverede ca. halvdelen af det samlede ATP forbrug.
  
• 
  Ved 85% VO2max blev over 60% af energien taget fra glykogen depoter, og CrP + fedt leverde omkring 14%.
  

Events in which anaerobic matabolism dominates s. 33 –

Ved 100 meter bliver der løbet næsten 100% uden brugen af ilt, og udelukkende på CrP, som er den hurtigste energikilde -> dog kun varighed af ca. 10 sek.

Ved 200 meter sker der en energifrigørelse af både af CrP og glykogen. CrP er ikke i stand til at levere samme mængde som under 100 m., da der ikke er så stort et lager

Ved 400 m. er der en formodning om forskellige energifrigørelser. Nedbrydelsen af CrP, omdannelse af glykogen til laktat og glykogen til CO2. Omkring 30% af ATP’en kommer fra oxidationen af glykogen og kun 10% fra CrP.

Events in which aerobic and anaerobic metabolism of glykogen contribute about equally s. 34 –

På distancer af 3000m-10000m antages det at den aerobe nedbrydning af glykogen er den overordnet energikilde. Ved 5000m; ca 87,5% ATP aerob forbrænding og ved 10000m ca. 97%.

Det antages at evnen til at transportere oxygen hen til musklerne og dermed udvinde ATP, er af stor betydning under disse længere distancer. Derfor vil en hver mængde ATP der udvindes uden brugen af ilt være af stor betydning. Det kan have en afgørende effekt, hvis det handler om at vinde eller tabe.

Tekst side 35-43:

(s.35/72)3.5 REGULERING AF GLYKOLYSEN

Kulhydrat metabolisme er afhængig af forskellige trin. Dette inkluderer indgangen af glykose i cellen, som også er afhængig af forskellige faktorer. Den begyndende fosforreaktion ved hexokinase (ved blodglykose) eller fosforrylase (ved glykogen) holder effektivt glykose molekylet fanget i musklen. Pyruvate dehydrogenase reaktionen er også afgørende siden det forbinder pyruvat formet af glykolysen til oxidation eller til omdannelse til fedt: acetyl-CoA kan ikke blive brugt til resyntese af glukose.

Optag af glukose transport ind i cellen er afhængig af specifikke glukose transport proteiner, som er i cellemembranen. I musklen hedder det GLUT 4.Transporten er generelt stimuleret af insulin, som fremmer opbevaringen efter et kulhydrat holdigt måltid. Transporten ind i musklerne er også stimuleret af træning, som forøger rådigheden af glukose som grundlag.

Reguleringen af graden af glykolysens proces kan forekomme ved 1) indgangs punkt, involveringen af hexokinase (s.35/73) ( stimuleret af uorganisk fosfat og hæmmet af glukose 6-fosfat, begge dele reaktionsprodukter) og fosforylase (fig. 3.6: enzymet eksisterer i to former fosforrylase a og b, a har højere aktivitet end b. Fosforrylase b omdannes til a formen ved fosforrylase kinase enzymet, som tager en fosfatgruppe fra a. Omvendt ved omdannelse fra a til b med et andet fosforrylase enzym. Fosforrylase eksisterer også i a og b, og aktiveringen bliver fremmet af protein kinase, som bliver stimuleret af handlingen fra adrenalin. Ved stress bliver koncentrationen af adrenalin stor, og der sker en øget aktivitet i fosforrylase. Dette vil resulterer i en høj grad af glykolyse, hvis calcium koncentrationen i cellen er høj. Denne mekanisme hindrer hurtig nedbrydning af glykogen i hvile, men tillader høj grad af glykogenolyse under arbejde, fordi musklerne forøger calcium koncentrationen i cellen. Højt niveau af insulin vil inaktivere fosforrylase og graden af glykogenolyse. Høje insulin niveauer er generelt kun efter kulhydrat indtag, hvilket har tendens til at favoriseres af spise kulhydrater. Ved starten af et arbejde er fosforrylase a aktiviteten høj, men så er der en tilbagevenden til b form, og en høj grad af glykogenolyse fortsætter) reaktionen. Fosforfruktokinase (PFK) er et nøgleregulerende enzym, hvis aktivitet er dæmpet af mange forskellige komponenter. Ikke alle er lige fysiologiske vigtige, men afgørende er at PFK aktivitet er hæmmet af ATP og PCr niveau i cellen og stimuleret af højt niveau af ADP og AMP. Dette betyder, at aktiviteten er lav, når cellen er energifyldt og høj, når energi ladningen af cellen er lav (fig. 3.7). Citrat har vist sig at være en hæmmer af PFK, og ophobning af citrat i muskel celler hæmmer også aktiviteten af PFK; Denne mekanisme giver et potentielt vink for integrationen af fedt og kulhydrat metabolisme. En høj grad af fedtsyre oxidation vil resulterer i en citrat ophobning i mitochondrierne: noget af dette vil blive transporteret ind i cytoplasmaen, hvilket medfører en reduktion i graden af glykolyse. Hæmning af PFK vil også resultere i ophobning af G6-P, hvilket vil hæmme aktiviteten af (s. 36/74) hexokinase, og reducere indgangen af glukose, der ikke er nødvendig. Fig. 3.8: Nogle af trinene i reguleringen af kulhydrat degradering.

Pyruvat kinase aktiviteten er reguleret af nogle af de samme faktorer, som har effekt på PFK aktiviteten: Dette inkluderer aktivering ved høj ADP koncentration og hæmning ved både ATP og PCr.

Pyruvate dehydrogenase (PDH) er sammensat af tre enzymer, som kan eksisterer i en aktiv (a) og en inaktiv (b) defosforrylated form. Kontrol af denne enzym aktivitet er central i integrationen af den metaboliske respons til arbejde. Indre omvendelse er moduleret af specifik kinase og fosfat reaktion. Reguleringen af aktiviteten af enzym komplekset kan derfor opnåes ved ændringer af aktiviteten af det indre omvendelses enzym, som vil bestemme mængden af den aktive form af enzymet. I skeletmusklerne vil arbejde resulterer i en øget koncentration af pyruvat og af calcium, et (s.37/75) fald i ATP/ADP graden og en øgning i NADH/NAD⁺ graden, og en øgning i acetyl-CoA-SH graden (CoA-SH er den frie form af CoA).

Nogle væv, især røde blodlegemer, men også nyre marv og nethinden, har ingen mitochondrie og derfor ingen kapacitet til oxidativ metabolisme. De må derfor være tvunget til at stole på glykolysen til energi produktion. Mange væv kan dog bruge forskellige brændstoffer og har mulighed for både anaerob og aerob metabolisme. F.eks. skelet muskler.

Skelet muskler indeholder to hoved fiber typer (I og II: IIa og IIb) (s.37/76). Type I = slow-twitch oxidative, type II = fast-twitch oxidative. Når musklerne kræver lav kraft produceret er det type I fibre, der skal rekruteres. Hjertekarsystemet er trægt, og oxygen udnyttelsen accelereres kun langsomt ved starten af et arbejde: iltgælden er mødt med anaerob metabolisme med creatin fosfat hydrolyse og anaerob glykolyse. Efter et par minutters arbejde er steady state af ilt leveringen opnået. Den høje oxidative kapacitet af de aktive muskelfibre sikrer, at noget af det producerede laktat i begyndelsesfasen af arbejdet bliver taget op af disse fibre og omdannet til pyruvat som så decarboxylateres til acetyl-CoA og går ind i TCA cyklusen. Den høje kapacitet af disse fibre til fedt oxidation sikre også, at fedtsyre leverer det meste af energi kravene, på den måde spares den begrænsede kulhydrat reserve. Når kulhydrat er brugt af disse fibre, vil det normalt blive oxideret helt til CO₂ og vand, og tilbagesending af ATP vil maksimeres.

Når der skal bruges flere kræfter vil først type IIa fibrene rekrutteres og ved endnu højere intensiteter type IIb. Iltforbruget stiger med stigende intensitet, hvilket viser en øget grad af oxidativ metabolisme, men når de aktive fibre begynder at være dem med høj aktivitet af glykolytiske enzymer relativt til aktiviteten af de oxidative enzymer, er et punkt nået hvor, i disse fibre, graden af pyruvat formation af glykolyse overstiger graden af der hvor pyruvat kan komme ind i TCA cyklussen. Overskud af pyruvat må derfor reduceres til laktat, så der muliggøres en regeneration af NAD⁺ og videre strøm gennem den glykolytiske bane. Ved disse høje arbejds intensiteter stiger blod laktat koncentrationen tiltagende ved arbejde, og arbejdstiden er nødvendigvis kort, når trætheden støder til. Kapacitets forskel i fiber typerne i menneskets skelet muskler for kulhydrat nedbrydning er vist ved forskellighed i fosfor aktivitet i disse fibre, som er højest i type IIb og lavest i type I. Hvis type II fibre bliver rekruteret og frigiver laktat ud i ekstracellulær rummet, kan det være, at det bliver taget op og oxideret af en nærliggende type I fiber og så vil noget af laktaten ikke komme til syne i blodet.

Efter træning , vil lever og muskelglykogen depoter blive mindsket, omfanget af mindskelse afhænger af faktorer inklusiv hovedsageligt varighed og intensitet af arbejdet. I høj intensitet hvor træthed opstår indenfor få minutter, vil en stor del af glykogen depoterne i arbejdsmusklerne være omdannet til laktat, selvom glykogen indholdet af de hvilende muskler vil forblive intakte. Der vil også være en lille mindskelse af leverglykogen. Hvis arbejdet er langt (1-2 timer) og det er forsat til træthed, vil både lever og muskelglykogen depoter måske være tømt.

Genoprettelse af muskel og lever glykogen depoter er en essentiel del af generhvervelsesprocessen. Dette gøre mest effektivt ved indtagelse af kulhydrat-holdigt mad. Glukoneogenese (syntesen af glukose fra ikke glukose kilder) giver noget generhvervelse selv i fravær af mad indtag, men er også vigtig i faste ved at give glukose til de væv, der kun kan bruge dette brændstof. Glykoneogenesen giver også lov til genbrug af laktat produceret af væv som røde blodceller.

Mange substrater kan bruges til glykoneogenesen (fig. 3.9). Laktat og pyruvat fra glykolyse, samt glycerol rygrad af triglycerid molekyler og kulstofskelet af nogle aminosyrer. Efter høj intensitets arbejde, vil den cirkulerende laktat koncentration være høj. Hvis mildt arbejde er udført på dette tidspunkt vil noget laktat blive brugt som brændstof for oxidation af type I muskelfibrene (s.38/78) og noget vil blive taget op fra cirkulationen og oxideret af hjertet. Hvis man hviler efter arbejde, er graden af energiforbrug lavt, og der er ingen behov for energi produktion ved oxidation af det cirkulerende laktat, og i denne situation vil det meste blive omdannet til glukose.

Glukoneogenesen har sted i leveren og lidt i nyrerne, og kan kun finde sted, når der er ATP til stede. Den omvendte reaktion af glykolyse og midler til, hvordan de er gået uden om: se siden i kompendiet.

Glycerol kan bidrage til glukoneogenesen i forlænget arbejde, når fedt oxidationen, og derfor triglycerid hydrolysen, er relativ høj. I kvantitativ perioden er bidraget af glycerol til glukose homeostasien under arbejde lille. I andre situationer, som i forlænget faste, spiller glycerol en væsentlig rolle i opretholdelse af rådigheden af glukose for disse væv, hvor det er essentielt: 20 g glycerol pr. dag er frigivet, når kroppens fedt depoter er mobiliseret, og det meste bliver omdannet til glukose.

Kulstofskelettet af de fleste aminosyrer kan bidrage til glukose syntese og disse aminosyrer er refereret til som glucogenisk. De kan blive metaboliseret til pyruvat eller til mellemliggende fra TCA cyklussen, og kan så blive brugt til glukose syntesen. Metabolisme af to amionsyre (leucine og lysine) (s.38/79)resulterer i formationen af acetyl-CoA, men der er ingen mekanisme, der kan omdannet dette til glukose, selvom keton legeme syntesen er mulig. Protein oxidation ved arbejde kan kun give et lille bidrag til energiproduktionen, men glukoneogenesen giver det store energi depot, afsluttet i ikke-essentielle krops protein, lov til bidrag til vedligeholdelse af blod glukose gennem forlænget faste.
3.8 Glykogen syntese

Opfyldning af kulhydrat depoter i lever og muskler kræver, at glukose udledt fra kosten, lige som resultatet af glukoneogenesen, bliver brugt til glykogen resyntese. Det almindelige mellemliggende er glukose 6-fosfat. Tildannelsen er mere almindelig i musklerne, men desuden muligt i leveren. G6P bliver så omdannet til glukose 1-fosfat ved aktion fra fosforglukomutase. Uridine trifosfat (UTP) reagerer så med G1P og danner UDP-glukose og pyrufosfat (PPi) i en reaktion katalyseret af glukose 1-fosfat uridyltransferase (fig. 3.10). Så er glukoseresten fæstnet med en -1,4 glykosid binding til den frie ende af (s.39/80)før-eksisterende glykogen molekyle: denne reaktion er katalyseret med glykogen synthase. Aktiviteten af glykogen syntasen er afgørende for glykogen syntese processen, findes i aktiv og relativ inaktiv form. Hormonel kontrol af glykogen synthase er udøvet af adrenalin, som aktiverer protein kinase og omdanner syntasen til inaktiv form, og ved insulin, som fremmer glykogen syntesen. Genopbygning af lever og muskel glykogen er en vigtig del af generhvervelses processen (rigelig kulhydrat kost: 24-36 timer). Glykogen syntesen er afhængig af kulhydrat indtag. Denne er derfor også størst efter et kulhydratrigt måltid, som er indtaget lige efter slutningen af træningen. Glukose optag i musklerne bliver ved et stykke tid efter endt træning.(s.39/81)Indtag af fruktose efter træning favoriserer resyntesen af lever glykogen depoterne, hvor indtag af glukose favoriserer erstatning af muskelglykogen depoterne. Sucrose erstatter begge depoter.

Fedt og kulhydrat er de største næringsstoffer der giver energi til muskel kontraktion. Fedt er principielt lagret som triglycerider (TG), og for at musklerne kan bruge TG skal det nedbrydes til fedtsyrer. Dette kaldes lipolysen. Fedtsyrene og glycerolen udledt fra lipolysen i fedtvævene er efterfølgende frigivet til cirkulation. Ved arbejde på 50% af VO₂ max er blodstrømmen i fedtvævet øget. Glukosen i plasmaet kan blive taget op af leveren og fosforryleret til glycerol 3-fosfat, som kan blive brugt til at danne TG. FFA er dårligt opløselige i vand og de fleste FA i plasmaen er transporteret løst bundet til albumin. Optag af FFA af musklerne er direkte relateret til plasma FFA koncentrationen, og på den måde er (s.40/101)lipolytisk mobilisering af fedt depoterne et vigtigt skridt i forsikringen af tilstrækkelig næringsstof forsyning til muskelarbejde. Hvert albuminmolekyle indeholder tre høj-sammenhørige bindingssider for FFA.

Højt plasma niveau af insulin og glukose hæmmer aktiviteten af lipase og på den måde reducerer FFA mobilisation. Graden af lipolyse kan blive vurderet udfra graden af frigivelse af fedtsyrer og glycerol. Efter glycerol er blevet frigivet fra fedtvæv kan det ikke blive metaboliseret af fedtvævet, fordi enzymet glycerol kinase ikke er til stede i fedtvæv. Tilstedeværelsen af et fedtprotein lipase i kapillær endotheliumet af perifere væv, inkl. muskler, giver også en lokal øgning i plasma FFA koncentrationen for muskeloptag. Aktiviteten af fedtproteinet lipase er også øget ved en cyklisk AMP-afhængig protein kinase.
(s.41/102)4.5 Oxidation af fede syrer

Processen af -oxidation sker i mitochondrierne og er den sekvense fjernelse af 2-C dele fra fedtsyrekæden i form af acetyl-CoA, som kan gå ind i tricarboxylsyre cyklussen. Fedt acyl-CoA molekyler i musklens sarcoplasma og transporteres ind i mitochondrierne ved dannelse af en ester (kemisk produkt som dannes ved reaktion mellem en alkohol og en syre) af fedtsyre med carnitine (Fig.4.7a). To enzymformer eksisterer i musklen, en indenfor og en udenfor membranen (Fig.4.7b).

Ved høje intensiteter (over 60% VO₂ max) kan graden af fedt oxidation sørge for tilstrækkelig ATP til muskelkontraktion og øget ATP er udledt fra kulhydrat oxidation anaerob glykolyse. Energi kan ikke blive udledt fra fedt via en anaerob bane. Når det er frigivet til (s.42/104) mitochondriernes hulrum, er fedt acyl-CoA i stand til at starte -oxidationens bane. Fig. 4.8: fedtsyres -oxidations cyklus. (s.42/105) Netto udbyttet af den komplette oxidation af et molekyle af palmitinsyre er 130 molekyler af ATP.
(s.43/106)Oxidationen af fede syrer der indeholder et ulige nummer af kulstof atomer i fedt acyl kæden fortsætter gennem den samme sekvens 2-C spaltning, som det ved fedtsyre med et lige nummer, indtil den sidste 3-C halvdel er omdannet via methymalonyl til succinyl-CoA som kan gå ind i TCA cyklussen.