Farmakodynamika
Czyli jak zapewnić lekom właściwą dystrybucję i "przeżycie"
Losy jednej pigułki:
-
musi być rozpuszczalna w wodzie
-
musi przeżyć kontakt z kwasem solnym w żołądku, zostać wchłonięta w jelitach i dostać się do krwioobiegu
-
musi być odporna na enzymy w wątrobie
-
oraz na enzymy zawarte we krwi
-
lek lipofilowy może być zatrzymany w tkance tłuszczowej
-
anionowy może być związany przez białka osocza krwi
-
kationowy może być związany przez kwasy nukleinowe
-
musi uniknąć wydalenia przez nerki lub przewodem żółciowym
-
jeśli celem leku jest CUN musi pokonać barierę krew-mózg
-
jeśli działa na enzym musi przejść przez błonę komórkową
Czynniki wpływające na dotarcie leku do celu
leki z labilnymi chemicznie grupami:
penicyliny - pierścień -laktamowy wrażliwy na hydrolizę;
leki cholinergiczne - grupa estrowa wrażliwa na hydrolizę;
zastrzyki albo zabezpieczenia labilnych grup
niespecyficzne enzymy (głównie w wątrobie) dodają polarne grupy (utlenianie) lub "demaskują" ukryte grupy polarne (demetylacja). Bardziej polarne substancje są skuteczniej wydalane w nerkach.
Reduktazy redukują -NO2, -N=N- i >C=O.
Esterazy hydrolizują estry i amidy.
reakcje sprzęgania polarnych grup prowadzące do jeszcze większej polarności
Fenole, alkohole i aminy tworzą O- lub N-glikozyd kwasu glukuronowego
F enole, związki epoksydowe i halogenkowe tworzą pochodne kwasu merkapturowego. Niektóre steroidy reagują z siarczanami.
-
Równowaga hydrofobowo-hydrofilowa
-
Dostatecznie hydrofobowy aby pokonać błonę komórkową a jednocześnie nie być wchłonięty przez komórki tłuszczowe.
-
Gazy znieczulające czy dożylne środki znieczulające są zbyt hydrofobowe precyzyjne dawkowanie aby nie przekroczyć nasycenia w komórkach tłuszczowych.
-
N ajbardziej efektywne leki: 6 < pKa < 8
Sulfonamidy - całkowicie zjonizowane, nie przenikają przez ścianki jelita, używane przy infekcjach żołądkowo-jelitowych.
-
aby zapewnić w miarę stałe stężenie leku we krwi (problem np. podawanie insuliny).
-
różnice w metabolizmie: waga (tkanka tłuszczowa), wiek, płeć, rasa, dieta, środowisko, wysokość npm., pora dnia.
Interakcje z innymi lekami
-
niektóre leki przeciwcukrzycowe są wiązane przez osocze i nieaktywne - aspiryna uwalnia je - groźba przedawkowania.
-
leki przeciwzakrzepowe i aspiryna
-
lek przeciwdepresyjny, fenelzyna, inhibituje metabolizm amin i nie powinna być brana np. z amfetaminami (przedawkowanie) oraz bogatym w aminy jedzeniem (sery, wino).
Projektowanie leków pod kątem farmakodynamiki
aby zmienić pKa i własności hydrofobowe. QSAR
-
m odyfikacje steryczno-elektronowe
aby zwiększyć stabilność chemiczną i metaboliczną
hydroliza estru w prokainie (lokalny śr. znieczulający) ogranicza czas jej życia. Hydroliza amidu wolniejsza a grupy metylowe orto osłaniają grupę karbonylową przed atakiem enzymów.
Penicylina metycylina
aby zatrzymać metabolizm leku
np. octan megestrolu (doustny śr. antykoncepcyjny) jest utleniany przy pozycji 6 i z polarną grupą usuwany z organizmu. Grupa metylowa zabezpiecza to miejsce i wydłuża aktywność leku.
-
usuwanie grup podatnych na metabolizm
utlenianie Ph-CH3, C-hydroksylacja, N- i S-oksydacja, O- i S-dealkilacja, deaminacja
zastąpienie Me przez Cl:
n ie można wymieniać ważnych grup funkcyjnych:
z
modyfikowana grupa -OH nie jest rozpoznawana przez enzym metaboliczny ale wciąż akceptowalna przez receptor.
Substancje nieaktywne, metabolizowane do postaci aktywnej
-
Aby poprawić przenikalność przez błony
-COOH może być istotna dla oddziaływań z receptorem ale uniemożliwia przejście przez błony zabezp. grupa esterowa (pivampicylina - prolek ampicyliny)
N-demetylacja to powszechna metaboliczna reakcja w wątrobie I- i II-rz. aminy można metylować zwiększając możliwość przejścia przez błony biol.
Prolek dopaminy - levodopa (choroba Parkinsona - niedomiar dopaminy) wykorzystuje mechanizm przenoszenia aminokwasów przez barierę krew-mózg:
Można w ten sposób także dostarczać zmodyfikowane aminokwasy czy zasady nukleinowe (pochodna uracylu wiążąca kowalencyjnie obie nici DNA).
-
A by wydłużyć aktywność
6 -merkaptopuryna (osłabia odpowiedź immunologiczną) jest zbyt szybko eliminowana z organizmu. Azatiopryna jest przekształcana chemicznie (bez pośrednictwa enzymów). Stopień przemiany można zwiększać poprzez grupy funkcyjne wyciągające elektrony (-NO2).
W alium i librium - środki uspakajające.
Lek przeciwmalaryczny. Aby zapewnić długotrwałe podtrzymywanie stężenia leku w organizmie można dodać dużą grupę lipofilową. Wtedy większość leku będzie składowana w tkance tłuszczowej i systematycznie uwalniana do krwioobiegu.
-
Aby zamaskować efekty uboczne i toksyczność
Kwas salicylowy jako lek przeciwbólowy. Grupa estrowa zapobiega krwawieniu żołądka.
A ldehyd propiolowy (w terapii choroby alkoholowej) zbyt toksyczny aby podawać bezpośrednio (drażniący). Pargylen jest przekształcany w ten lek w wątrobie.
Cyklofosfamid (przeciwnowotworowy) nietoksyczny. W komórkach nowotworowych są duże ilości enzymu fosforamidazy co zapewnia selektywność, choć niezbyt wysoką.
Grupy chemiczne mogące zastępować inne grupy bez zmiany aktywności biologicznej; np. zastąpienie wiązania peptydowego (łatwość hydrolizy) przez wiązanie podwójne. Grupy bioizosteryczne są specyficzne dla danego leku i białka z którym oddziałuje.
-
Synergizm (współdziałanie leków)
Jeden z leków "ochrania" drugi. Zwykle drugi lek jest antagonistą enzymu który metabolizuje pierwszy lek.
Kwas klawulanowy inhibituje -laktamazę i chroni penicyliny.
W
chorobie Parkinsona potrzebne są duże dawki 3-8 g dziennie L-dopy co prowadzi do nudności i wymiotów. Carbidopa inhibituje dekarboksylazę tak że więcej L-dopa może przekroczyć barierę kew-mózg (dopamina nie potrafi). Sama carbidopa posiada grupy polarne i nie przeszkadza rozpadowi L-dopa w CUN.
Adrenalina jest używana razem z prokainą (wstrzykiwany śr. znieczulający) i zwężając naczynia krwionośne w pobliżu miejsca wstrzyknięcia zapobiega szybkiemu "wymyciu" prokainy przez krew.
-
Leki typu "szukaj i zniszcz"
Chemoterapia nowotworów - transport leku bezpośrednio do nowotworu. Mało selektywny uracyl mustard (wykorzystuje szybszy podział komórek rakowych i większe zapotrzebowanie na zasady nukleinowe) można dołączyć do przeciwciała które rozpoznaje komórki rakowe.
Przy lekach opierających się metabolizmowi i bardzo wolno wydalanych z organizmu. Atrakurium (blokuje nerwy mięśniowe).
Minipompy (insulina) czułe na poziom glukozy we krwi.
Polimer kwaso-odporny pokrywający pigułki.
Liposomy wypełnione lekiem - ciągły wypływ leku na zewnątrz. |