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A insólita história da Síndrome da Fadiga Crônica e o Poder Persuasivo dos Gigalaboratórios Farmacêuticos


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Recentemente muita atenção passou a ser dada à queixa de fadiga entre cuidados primá­rios de saúde. Segundo o The National Ambu­latory Medical Cares Survey,  Summary, a fadiga é um dos sete mais comuns sintomas encontrados em cuidados primários. No entan­to, poucas pesquisas e estudos retrospectivos e controlados têm sido feitos para identificar realmente o que isso significa. Segundo Koren­ke & cols., em amostragens de 1159 adultos entre­vistados em clínicas de cuidados primários, 276 pacientes (24%) apontaram a fadiga como seu maior problema. A fadiga é, na verdade, difícil de ser estudada, tanto pelas suas peculiarida­des, subjetividades e obstáculos para quantifi­cá-Ia, como também, porque muitas vezes é vis­ta com uma queixa menor. No entanto, a fadi­ga crônica incapacita freqüentemente muitos pacientes, além da grande freqüência de absen­teísmo ao trabalho, baixa produção e uma sé­rie de problemas psicológicos, familiares e so­ciais que o sintoma pode gerar nesses pacien­tes.

Segundo vimos, várias doenças podem pro­vocar fadiga crônica, apesar da grande maioria dos pacientes sofrer do que pode ser chamado de fadiga primária, em virtude de nenhuma ou­tra causa ser encontrada que possa ser respon­sabilizada pelos sintomas. São pacientes que apresentam consistentes e poderosos achados em testes psicométricos combinados com au­sência de alterações físicas e laboratoriais; es­tá comprovado que os fatores emocionais de­sempenham um importante papel nestes casos. Os clínicos em geral subestimam as limitações funcionais destes pacientes resultando em um tra­tamento inadequado e uma insatisfação por par­te dos pacientes (41-42 Wartma Artm. A.N. & cols., 1983; Pinholet & cols., 1987).

Pacientes com fadiga são mais sedentários que os grupos-controle. Exercícios podem ser benéficos na depressão e na ansiedade (Taylor & cols., 1985), mas não parecem apresentar gran­des benefícios em casos de fadiga. Vários tes­tes têm sido desenvolvidos para melhor avaliar os déficits cognitivos da fadiga como também para melhor identificar a fadiga entre pacientes vistos em cuidados primários de saúde. Entre pacientes psiquiátricos utiliza-se o Diagnostic Interview Schedule e atualmente outros scree­nings para melhor identificar estes pacientes já estão sendo desenvolvidos por Goldberg & cols., em estudos da Organização Mundial de Saúde.

Excluindo as causas orgânicas citadas, como também as causas psíquicas conhecidas, on­de a fadiga existe, como, por exemplo, depres­são maior (endógena), neurose depressiva (melhor dizendo, depressão neurótica), transtornos distí­micos, ciclotímicos, hipocondria e somatização, existe um grupo significativo de pacientes, cu­jas queixas de fadiga prolongada e fadiga ao me­nor esforço físico e intelectual são acompanha­das de uma série de sintomas, conforme já men­cionamos e que varia de paciente para pacien­te, mas que geralmente são cefaléias, mal-estar geral, mialgias, artralgias, dores na nuca, mal-es­tar gastrintestinal, dores musculares, sensações vertiginosas, distúrbio da atenção com dificul­dade de fixação, memorização e evocação, pen­samento lentificado, morosidade na ação. Este cortejo sintomatológico compromete a perso­nalidade do indivíduo como um todo, que pas­sa a se estruturar ao redor destes sintomas co­mo também afeta a sua vida social, familiar e profissional.

Em busca de uma explicação comum situa­da ao nível do sistema nervoso central, muitos es­tudos passaram a ser desenvolvidos. As primei­ras hipóteses concentraram-se no sistema do­paminérgico pelo fato deste envolver-se em sín­dromes de diversas origens que cursam com de­sinteresse, anedonia e astenia. O estudo de Puech, Simon e Boissier mostrou que certos neurolépticos bloqueadores dopaminérgicos, is­to é, que antagonizam os efeitos dopaminérgi­cos da morfina, poderiam se mostrar desinibi­dores em clínica, sendo capazes de potenciali­zar os efeitos produzidos pela apomorfina so­bre o comportamento animal. No entanto, es­ta potencialização dar-se-ia somente em doses baixas.

Surgiu a questão de saber se os efeitos clínicos desinibidores estariam ligados à facili­tação da transmissão dopaminérgica. O interes­se por este assunto é anterior, pois já sabíamos da descrição dos chamados sintomas negativos da esquizofrenia, classicamente descritos na sín­drome de dissociação com pobreza afetiva, as­sim como desinteresse, apatia, anedonia, alte­rações da atenção, da memória, falta de inicia­tiva, lentidão psicomotora, pobreza de discur­so, acinesia e hipertonia. A maior parte dos neu­rolépticos utilizados na prática clínica mostra­ram-se ineficazes sobre estes sintomas negati­vos, porém, nos anos 60, observou-se que al­guns deles tinham ação positiva sobre estes sin­tomas.

Esta propriedade já havia sido chamada por Deniker & Ginester de efeito desinibidor. No entanto, os estudos sobre estes efeitos ain­da são raros e o primeiro instrumento de medi­da de sintomas negativos começa a surgir so­mente após os anos 80. Yves Lecrubier diz que o termo antideficitário é proposto para descre­ver esta propriedade terapêutica e que se refe­re não somente a uma categoria nosográfica da­da, pois seria transnosológica. Segundo este au­tor, certos pacientes, os quais ele chama de de­ficitários, parecem apresentar esta síndrome, pois se queixam de uma fadiga permanente, crô­nica com diminuição do dinamismo, lentidão, di­ficuldades da memória, dificuldade da concen­tração, falta de iniciativa, embotamento afetivo: pensa-se que este quadro estaria associado a uma atividade dopaminérgica reduzida.

Estes pacientes foram classificados de depressivos neuróticos e pela DSM III como distímicos, mas, no entanto, nunca responderam aos antidepres­sivos tricíclicos apesar de apresentarem resul­tados moderados com os inibidores da monoa­minoxidase, IMAO. Carnoy, Sobrie, Puech & Si­mon procuraram observar estudos com mode­los animais compatíveis com a sintomatologia negativa encontrada nos esquizofrênicos e con­sideraram a possibilidade de uma resposta de­ficitária a um estímulo de recompensa, (rewar­ding estimule) ser a base para alguns dos sin­tomas do quadro da doença.

O termo anedonia tem sido usado para des­crever um estado no qual o valor de recompen­sa de estímulos habitualmente reforçadores está bloqueado. A anedonia é um componente inte­gral dos sintomas negativos na esquizofenia: uma resposta deficiente a estímulos recompen­sadores pode assim ser encarada como expla­nação plausível para alguns aspectos da doen­ça (Crow, 1980; Mackay, 1980; Andreasen & 0l­sen, 1982), Por outro lado, em razão de os neu­rolépticos, em diversos estudos animais, redu­zirem as taxas de operatividade, isto foi impu­tado a um estado de anedonia (Wise, 1982). Is­to pode ter importantes implicações em relação à suposta hiperativa transmissão da dopamina (DA) na esquizofrenia (Lecrubier & cols., 1980; Cart­ton & Manowitz, 1984), da mesma maneira que sugere que sintomas negativos, especialmen­te a anedonia, podem estar associados a uma reduzida atividade dopaminérgica.

Suportes complementares a estas idéias vie­ram da evidência clínica, indicando que sinto­mas negativos e positivos apareciam em extremos opostos de um continuum. A partir disto tentaram desenvolver modelos animais fidedignos para estudar esta hipótese.

"Decidimos investigar se baixas doses de agonistas DA (por exemplo, apomorfina), que se supõe reduzam a transmissão DA através da estimulação de DA auto-receptores (Roth, 1979; Skiboll & cols., 1979), podem também produzir dé­ficits de recompensa em ratos. A apomorfina é conhecida como causando debilitação compor­tamental, inclusive hipocinesia ou sedação (Ki Chiara & cols., 1976; Costall & cols., 1981; Summers & cols., 1981; Misslin & cols., 1984), foram feitas ten­tativas para determinar o envolvimento relativo de efeitos motores versus efeitos do reforço em déficits de recompensa induzidos pela apomor­fina. Finalmente, a propriedade de vários neu­rolépticos de reverter esses déficits de recom­pensa foi avaliada."

Em conclusão, uma resposta deficiente a es­tímulos de recompensa é proposta como um fa­tor subjacente crítico para alguns aspectos (por exemplo, anedonia) da sintomatologia negati­va de esquizofrenia. O presente estudo indica que em ratos, as baixas doses de apomorfina que se pensa reduzirem a transmissão de DA po­dem, como os neurolépticos, induzir a déficits comportamentais que provavelmente envolvem um valor de incentivo diminuído dos estímulos associados com reforço positivo.

Embora seja ingênuo esperar uma correlação precisa entre a capacidade da apomorfina (neurolépticos) de modificar o comportamento operativo em roe­dores e a sintomatologia extremamente comple­xa da doença humana, o presente estudo sugere que alguns sintomas negativos da esquizofre­nia, tais como respostas deficientes a estímu­los de recompensa, estejam provavelmente as­sociados à transmissão diminuída de DA. Isto pode se estender ao nível de seus substratos bioquímicos - a relatada oposição entre sinto­matologia negativas e positivas (Mac-Kay, 1989; Andreasen & Olsen, 1982), Além disso, al­guns neurolépticos, eficazes em reverter os dé­ficits de recompensa induzidos pela apomorfi­na, têm sido apontados como capazes de fazer melhorar preferencialmente os sintomas negativos (Petit & cols., 1984; Alfredsson & cols., 1985),

Embora sejam necessários ensaios clínicos adi­cionais para avaliar o grau de relevância de nos­so modelo animal, os resultados aqui relatados levantam a questão de se o bloqueio dos recep­tores DA pós-sinápticos é ou não é um pré-re­quisito para a melhora de esquizofrênicos com sintomas negativos.

Em 1987, Yves Lecrubier em um artigo intitu­lado Multiple Pharmacological Mechanisms and Clinical Targets for Neuroleptics: Should a more operational classification be considered?, afirma que os efeitos desinibidores de alguns neurolépticos, há longo tempo descritos, po­dem melhorar os sintomas negativos, através de modificações hipodopaminérgicas funcionais. Segundo este autor, este efeito "energizante" pode ser observado em pacientes não-esquizo­frênicos, que mostrem sintomas negativos. Pro­põe chamar de psicastênicos pacientes anedô­nicos, mas não propriamente deprimidos, con­siderando-os portadores de uma síndrome hi­podopaminérgica.

Ele realizou um estudo procurando melhor de­finir estes doentes, sua sintomatologia e diag­nóstico. A hipótese dele é que existiria uma sub­população de pacientes classificados na DSM III como distímicos que apresentariam uma sín­drome onde o perfil sintomatológico pudesse ser individualizado de maneira operatória (atra­vés de critérios) que apresentassem uma reati­vidade terapêutica original. Puech, Simon & Boissier já haviam estudado as benzamidas e uma comparação de suas ações usando os efei­tos induzidos pela 6-apomorfina. Alguns neu­rolépticos foram identificados como possuindo em baixas doses, este efeito desinibidor e, por­tanto, sensibilizador da dopamina, entre eles o sulpiride (Equilid), pimozide (Orap) e mais recentemente a ami­sulprida (Socian).

Em estudos controlados com place­bo com amisulprida em pa­cientes que apresentavam o diagnóstico de dis­tímicos, com queixa predominante de fadiga (o provável subgrupo de Lecrubier), encontrou-se uma resposta favorável nos pacientes compatí­veis com o diagnóstico da CID-10, F48.0 (Neu­rastenia), com doses variando de 50mg a 150mg. Em função destes estudos, hipóteses de trabalho foram levantadas. Necessário se faz, portanto, identificar melhor os pacientes que apresentam certa queixa de fatigabilidade crô­nica seguida da sintomatologia já mencionada anteriormente e que parecem não se enquadrar em nenhum dos grupos da DSM III-R a não ser, talvez, um subgrupo do distúrbio distímico, mas que parecem se enquadrar no diagnóstico de neurastenia, de acordo com os critérios da CID-10.

Porém, em função das dificuldades de se avaliar e de se determinar com instrumen­tos precisos queixas tão subjetivas, como fadi­ga, necessário se faz a criação destes instrumen­tos para melhor identificar estes pacientes na população geral. Sabemos que a prevalência desses pacientes entre aqueles que procuram os cuidados primários de saúde é elevada (15% a 25%) o que por si, já justifica um estudo mais aprofundado desses quadros clínicos que po­dem aparecer secundariamente a uma série de patologias como esquizofrenias, depressão, Par­kinson, estado pós-virótico e todos aqueles ci­tados anteriormente, mas que podem aparecer também sem que se encontre nenhuma dessas justificativas para o quadro. Constituiria, portan­to, de uma entidade nosológica, assim como uma síndrome que poderia estar presente em várias patologias.

Parece importante também, buscar os corre­latos biológicos, principalmente os do sistema nervoso central, que envolvem uma baixa ativi­dade dopaminérgica, no sentido de abrir pers­pectivas terapêuticas para esses pacientes, in­dependente da causa desta síndrome.

Durante a história da neurastenia, vimos que ela foi abandonada pelo fato desses pacientes, ao buscarem uma explicação para os seus sin­tomas supervalorizarem o funcionamento de seus órgãos e sistemas orgânicos, o que os le­vou a serem identificados em muitos casos co­mo hipocondríacos. Segundo o enfoque que o paciente dava, quer em relação a queixas or­gânicas ou a queixas do plano psíquico, as in­terpretações variavam. Assim também, a aten­ção do próprio clínico privilegiava mais a di­mensão das queixas psíquicas ou orgânicas, chegando a diagnósticos diferentes e propos­tas terapêuticas diversas. Achamos que na ver­dade, todos são sofredores do mesmo tipo de síndrome ou de patologia.

Outro aspecto que deve ser levado em consideração é o papel da personalidade que moldaria o quadro da patologia do doente (pa­toplastia). Uma sintomatologia que incapacita o indivíduo numa sociedade onde o valor do tra­balho, do ganho da produção é muito importan­te, é evidente que gerará uma construção rea­cional, reativa da personalidade ao redor destes sintomas, aí entrando em jogo os fatores cultu­rais e individuais que influenciam a formação da personalidade. Acreditamos que deve ser feita uma revisão da neurastenia nos tempos de ho­je. Não foi sem razão que a neurastenia empol­gou a medicina do final do século XIX e do iní­cio deste. Sabe-se que estes pacientes existem e em grande quantidade. Sabe-se ainda que eles não estão no consultório dos clínicos psi.

Estes pacientes são crônicos, fazem queixas múltiplas e mudam freqüentemente de clínico. Fazem muitos exames, têm um custo caro em termos de saúde pública, alto índice de ab­senteísmo de trabalho, com aposentadorias. Re­presentam baixa resposta a diversas terapêuti­cas até hoje conhecidas e são dificilmente iden­tificados de maneira unitária, sendo pulveriza­dos numa série de diagnósticos, de acordo com os clínicos que os examinam. Faz-se necessá­rio, portanto, a criação desses instrumentos (screenings) para a precisa identificação destes doentes, adequada descrição clínica, identifica­ção deles na população dos pacientes que pro­curam atenção médica e mais tarde na popula­ção geral. Por outro lado, é importante o conhe­cimento da biologia desta síndrome, seja ao ní­vel muscular, da atividade dos íons, da intera­ção músculo-sistema nervoso central e aí do pa­pel dos neurotransmissores centrais. Talvez ha­ja uma explicação do porque tão diferentes pa­cientes apresentam também tanta coisa em co­mum.

A partir daí, poderemos buscar tratamentos adequados e estabelecer programas em níveis de prevenção primária para esta patologia ou síndrome. A nosso ver, com o nome de psicas­tenia, neurastenia, distimia, neurose depressi­va ou timastenia, esses pacientes existem. Pa­rece-nos que o nome que ainda mais se adequa é o de neurastenia, senão por outras razões, por uma razão histórica. Necessário, pois se faz, a re­visão da neurastenia para o benefício de gran­de parcela de pacientes que sofrem desta sín­drome de fadiga crônica, acompanhada de di­versa sintomatologia orgânica.



Valendo-se das pesquisas que eu mencionei ao longo deste artigo o laboratório farmacêutico que sintetizou a amisulprida fez um grande marketing da assim chamada Síndrome da Fadiga Crônica [Primária], que esta, além de virar moda, tornou-se um daqueles diagnósticos, tipo "saco sem fundo", como, o são a Síndrome do Pânico, a Demência de Alzheimer e o DHDA (ou TDAH).

Em função da inconsistência, até agora, deste diagnóstico, e deste fármaco, o oportunismo medicamentoso-laboratorial para com a amisulprida deu em nada. Dificilmente será encontrada hoje nas farmácias. É possível até que o laboratório a tenha parado de fabricar. Este composto químico, evidentemente, não pegou.    
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